2022 年，对癌症标志框架进行了更新，使其超越了最初两篇开创性论文中概述的八个标志特征和两个促进特征。在这些新维度中，新增了一个癌症标志——揭示表型可塑性，这是癌细胞的一种特征，反映了癌细胞能够通过改变自身细胞身份来促进肿瘤进展、免疫逃逸以及治疗耐受的能力。尽管表型可塑性并非肿瘤学研究中的新概念，但此次的补充强调了这一特征在多种癌症亚型中的普遍性，因此被认为有必要将其确立为一个独特的癌症标志。
本博客将探讨表型可塑性的生物学基础、其产生的分子机制与实例，以及这一特征在治疗开发中的重要意义。
什么是表型可塑性？
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表型可塑性描述了癌细胞通过在不同细胞状态之间转换来重塑自身的能力。当肿瘤细胞表现出表型可塑性时，它们会丧失（或无法维持）通常与终末分化的非癌细胞相关的特征。相反，它们会表现出更接近祖细胞或干细胞的特征，而这些细胞本身分化程度较低。这包括持续增殖的能力（其丧失被视为终末分化细胞的一个标志性特征）以及获得新表型特征的能力。 |
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《癌症的标志》是什么？《癌症的标志》1-3是一个里程碑式的概念框架，用于系统整理癌细胞为实现生长、存活和扩散所获得的关键特征。该框架最初由 Douglas Hanahan 和 Robert Weinberg 于 2000 年提出，将癌症的潜在机制划分为多个子集，以推进研究。这一概念最初包括六个基本特征，于 2011 年进行了扩展，新增了两个标志特征和两个促进特性，并于 2022 年进一步补充了一个新的标志特征和四个新的促进特征。
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揭示表型可塑性是最近新增的癌症标志，最早发表于《癌症标志：新维度》一文中。重要的是，细胞可塑性通常并非依赖基因突变而发生，而是依靠非突变性的表观遗传（或表观基因组）重编程——这同样是癌症的另一个标志特征。
本质上，通过逆转正常的具确定性的细胞分化过程，癌细胞得以重新获得并掌握在恶劣环境中增强生存与增殖所必需的特征——例如代谢重编程和上皮-间质细胞转换等适应性变化。这使得肿瘤细胞能够表现出多种对其生存、侵袭性及治疗耐药性至关重要的特征——其中许多与其他癌症标志特征存在重叠。
表型可塑性涉及哪些通路？
《癌症标志：新维度》框架的核心在于认识到，致癌转化通常与细胞分化过程中正常、确定性过程的终止、再激活和/或逆转有关。这一转变通常涉及一个或多个发育信号转导通路，其中包括那些调控同源异型基因及其他决定细胞命运的转录因子在空间和时间上表达的通路。
促成表型可塑性的主要发育通路包括：
在正常发育过程中，随着细胞逐渐达到终末分化阶段，这些信号转导通路会受到越来越多的限制（例如，局限于干细胞生态位），或最终完全沉默。然而，在癌症中，通过尚未完全阐明且必然受微环境影响的机制，部分发育信号转导通路可能会受到破坏或被异常激活，从而改变分化细胞中原本存在的命运决定因子。这种增强的可塑性可促使新的特征迅速出现，从而赋予癌细胞选择性优势，进而促进其增殖。例如，癌细胞可能通过免疫编辑过程进化出对免疫攻击的抵抗力，从而使它们能够逃避免疫系统的检测和破坏。4,5
这一核心概念拓展了癌细胞的适应性层面，并强调了癌细胞进化的机制以及癌症干细胞在其中所起的作用。
细胞可塑性机制
三种不同的细胞机制可导致肿瘤细胞获得祖细胞样可塑性：去分化、阻断分化和转分化。
去分化
去分化是指成熟的、已分化且不具备增殖能力的细胞，回到类似祖细胞的状态，并重新获得采纳与表达新表型特征能力的过程。这些特征可能包括癌症的其他标志，例如复制性永生化；一旦失去控制，这些特征就会对完全发育的组织产生有害影响。这一过程涉及发育信号转导通路和表观遗传变化（例如染色质修饰），从而导致控制细胞状态的基因失调。
相关图表：
上皮-间质细胞转换 (EMT) 是去分化过程的一个研究较为深入的实例，该过程可促进癌症的进展。在 EMT 过程中，上皮细胞失去其特有的顶端-基底极性，并表现出更具间质细胞特征的迁移表型。由于间质细胞被认为具有比上皮细胞分化程度更低的表型，因此，在癌症背景下，EMT 过程本身被视为癌细胞去分化的一个“标志性”实例。
研究中已确立了多种细胞标记物，用于识别 EMT 过程。其中最常用的指标就是确立的间质标记物的表达水平升高，如波形蛋白、α平滑肌肌动蛋白 (α-SMA) 和纤连蛋白。此外，可检测到 E-钙黏蛋白表达下降，同时伴随 N-钙黏蛋白表达升高，这种现象被称为钙黏蛋白转换。
多种细胞间和细胞内信号转导通路都与 EMT 的激活有关。最值得注意的是，TGF-β 信号转导通路的激活会汇聚到关键转录因子网络（例如 Twist、Snail、Slug、ZEB1）上，这些转录因子通过调控相关基因的表达，控制上皮和间质特征的表达。
使用重组单克隆抗体 ZEB1 (E2G6Y) XP Rabbit mAb #70512 对石蜡包埋的人子宫内膜样腺癌组织进行免疫组织化学分析。
阻断分化
阻断分化是指未完全分化、原本应进入终末分化阶段的祖细胞无法继续分化为成熟的非增殖性细胞状态。这些细胞保留了分化程度较低的祖细胞的表型可塑性特征，并且通常继续表达与其发育早期阶段相关的谱系标记物。它们还表现出更接近干细胞或祖细胞的增殖能力。
癌症中阻断分化的典型例子是急性髓性白血病 (AML)，其中造血祖细胞无法进行终末分化并持续增殖。急性早幼粒细胞白血病 (APL) 是 AML 的一个独特亚型，由染色体易位引起，该易位会破坏髓系分化所需的视黄酸 (RA) 信号转导。一种名为“分化疗法”的极为成功的治疗策略已被开发出来，用以恢复 RA 信号传导，从而诱导白血病细胞发生终末分化并实现癌症缓解。CD33 和 MPO 等髓系标记物通常用于识别髓系祖细胞，因此可能是研究 AML 背景下阻断分化的有用生物标记物。
使用重组单克隆抗体 Myeloperoxidase (E1E7I) Rabbit mAb #14569 对石蜡包埋的人结肠腺癌组织进行免疫组织化学分析。髓过氧化物酶 (MPO) 是髓系祖细胞的标志物，可用于研究急性髓性白血病 (AML) 中的阻断分化。
另一个例子是神经母细胞瘤，这是一种源于阻断分化而导致神经嵴祖细胞有害增殖的癌症亚型。N-Myc 是一种转录因子，在调控神经嵴细胞的增殖和自我更新中发挥关键作用，其异常表达会促进神经母细胞瘤的进展。转录因子 PHOX2B 也具有类似的作用。
使用重组单克隆抗体 N-Myc (D4B2Y) Rabbit mAb #51705 对石蜡包埋的人神经母细胞瘤组织进行免疫组织化学分析。
转分化
转分化是指分化细胞在表型上转变为另一种分化细胞类型的过程，在此过程中获得与其原始发育路径无关的谱系特征——这一变化通常不会经历作为表型变化一部分的中间去分化、祖细胞样阶段。
巴雷特食管是一个典型的例子，其中观察到慢性反流相关炎症诱导复层鳞状上皮细胞分化为更类似于肠上皮细胞的柱状上皮细胞。这种转分化的证据可能来自（异常）检测与肠道细胞分化相关的标记物，如 CDX2 和 MUC2，或特定角蛋白表达模式的变化，包括 CK7（角蛋白-7）和 CK20（角蛋白-20）。 值得注意的是，这种转分化可能是随后致癌转化为腺癌的先决条件，腺癌是一种通常与鳞状上皮细胞无关的癌症亚型。
使用重组单克隆抗体 CDX2 (D11D10) Rabbit mAb #12306 对石蜡包埋的人结肠癌组织进行免疫组织化学分析。CDX2 是一种肠道细胞标记物，在 Barrett 食管期间可由经分化的柱状上皮细胞异常表达，这种疾病会增加患食管癌的风险。
通用多能性标记物
研究人员可以使用多能性的常见标记物来描述癌细胞中发生的表型可塑性类型。
多能或祖细胞样细胞状态的表型标记物包括常用于识别胚胎干细胞 (ESC) 或诱导多能干细胞 (iPSC) 的标记物，例如 Oct4、Nanog 和 Sox2。或者，经历去分化的细胞可能表达一些通常与癌症“干性”相关的细胞表面标记物，例如 CD44、CD133或 CD24。这些标记物可作为区分具有更强可塑性和自我更新能力的肿瘤亚群的实用工具。
然而，值得注意的是，大多数癌细胞不太可能逆转至类似于 ESC 或 iPSC 的完全多能“基态”。实现此类逆转所需的表观遗传重编程程度极高，而在体细胞环境中几乎不可能出现这种情况。畸胎瘤是一类源自生殖细胞的肿瘤，包含所有三个胚层（外胚层、中胚层、内胚层），是表型可塑性癌细胞的一个极端实例。因此，普遍认为这些肿瘤来自生殖系祖细胞，而非由终末分化体细胞的去分化所致，因此在性腺组织之外极为罕见。
使用重组单克隆抗体 CD44 (E7K2Y) Rabbit mAb #37259 对石蜡包埋的小鼠肝脏进行免疫组织化学分析。CD44 常用作癌症干细胞标记物。
表型可塑性的新维度
揭示表型可塑性凸显了我们对肿瘤生物学认知中的一个关键性转变：癌细胞的身份并非固定不变，而是能够保留或重新激活某些发育程序，从而增强其生存能力、适应性及治疗抗性。通过利用调控细胞命运的信号通路，并重新激活类干细胞的转录网络，肿瘤以复杂化治疗并推动疾病进展的方式不断演化。作为癌症标志框架中最新被纳入的成员之一，表型可塑性强调了在肿瘤学研究中研究发育和表观遗传机制的重要性——既是基础生物学研究的重要内容，也是识别新型治疗靶点、开发更有效治疗策略的重要途径。
参考文献
- Hanahan D. Hallmarks of Cancer: 新维度》一文中。Cancer Discov. 2022;12(1):31-46. doi:10.1158/2159-8290.CD-21-1059
- Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000;100(1):57-70. doi:10.1016/s0092-8674(00)81683-9
- Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144(5):646-674. doi:10.1016/j.cell.2011.02.013
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- Venkatesan S, Swanton C, Taylor BS, Costello JF. Treatment-Induced Mutagenesis and Selective Pressures Sculpt Cancer Evolution. Cold Spring Harb Perspect Med. 2017;7(8):a026617. Published 2017 Aug 1. doi:10.1101/cshperspect.a026617
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