癌症标志：非突变性表观遗传重编程

非突变性表观遗传重编程是癌症的一个重要特征，指的是肿瘤细胞在不改变底层 DNA 序列的情况下，获得了可遗传的基因表达改变。与永久性的遗传突变不同，表观遗传重编程通过多种短暂但可遗传的机制发生，并随着癌细胞的分裂而传递。

非突变性表观遗传重编程涉及的主要机制包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑以及非编码 RNA (ncRNA) 的调控。本篇博客将重点探讨负责 DNA 甲基化和组蛋白修饰的蛋白质与酶，以及针对肿瘤微环境 (TME) 表观遗传景观的新兴治疗策略。

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癌症表观遗传学

这些可遗传的变化与干细胞重编程过程中发现的变化非常相似，并且涉及许多相同的酶。

癌症中的 DNA 甲基化

异常的 DNA 甲基化是人类癌症中最常见的表观遗传改变之一。⁴ 这包括整体 DNA 甲基化水平降低即低甲基化，这类变化通过激活癌基因和诱导染色体不稳定性来促进肿瘤发生。相反，癌症也常常与抑癌基因启动子区域 CpG 岛的高甲基化相关，从而导致基因表达下调。

DNA 甲基化是一种与肿瘤发展相关的关键表观遗传修饰。下载 DNA 甲基化通路图，以及相关 CST 产品列表。 下载通路

这些变化由 DNA 书写器、读取器和擦除器协调完成，这些酶负责施加、解读和去除甲基化标记以调控基因表达。这些酶之间的平衡被破坏，导致了在多种癌症中可见的异常甲基化模式。 

书写器：DNA 甲基转移酶 (DNMT) 家族蛋白

书写器是一类将表观遗传标记（例如甲基）添加到特定靶标上的酶。负责 DNA 甲基化的 DNA 甲基转移酶 (DNMT) 家族包括从头甲基转移酶 DNMT3A 和 DNMT3B（对哺乳动物发育至关重要）以及维持甲基转移酶 DNMT1（在细胞复制过程中对新合成的 DNA 进行甲基化）。DNMT 家族成员的异常表达与多种形式的癌症相关。⁵

DNA 甲基转移酶在血液系统恶性肿瘤中尤为重要。例如，DNMT3A 突变常见于急性髓系白血病 (AML)，并导致甲基化模式改变。同样，异常的 DNMT3A 和 DNMT1 活性也与 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 有关，它影响了对于正常 T 细胞分化和功能至关重要的基因表达程序。

使用 DNMT3B (E8A8A) Rabbit Monoclonal Antibody #57868（绿色）对 NCCIT 胚胎性癌细胞（左图，DNMT3B 高表达）、HCT 116 DNMT3B 野生型结直肠癌细胞（中图，DNMT3B 低表达）和 HCT 116 DNMT3B 敲除型细胞（右图，DNMT3B 阴性）进行免疫荧光分析。肌动蛋白丝用 DyLight^® 554 Phalloidin #13054（红色）标记。样品封装于 ProLong Gold Antifade Reagent with DAPI #8961（蓝色）中。

在治疗方面，第一代 DNMT 抑制剂 (DNMTis)，包括胞嘧啶类似物 5-氮杂胞苷 (AZA) 和地西他滨，分别于 2004 年和 2006 年获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准，用于治疗骨髓增生异常综合征 (MDS)。这些药物可诱导 DNA 低甲基化，并重新激活沉默的抑癌基因。然而，它们也具有显著的毒性，且半衰期短，限制了其临床疗效。

第二代 DNMTis，如 SGI-110 (guadecitabine) 和 MG98，是为了提高疗效和稳定性而开发的，但最终未能获得 FDA 批准。最近，DNMT1 特异性抑制剂 GSK3285032 在针对血液恶性肿瘤的研究和临床前研究中显示出了前景。

除了直接的酶抑制外，研究人员目前还在靶向 DNMT 与蛋白质的相互作用、开发新型小分子药物，以及探索将 DNMT 抑制与免疫检查点阻断或其他靶向药物相结合的联合疗法。这些方法旨在扩大治疗窗口、降低毒性并激活抗肿瘤免疫反应——这是癌症表观遗传学中一个日益受到关注的领域。

擦除器：TET 酶

DNA 擦除器负责移除表观遗传标记。包括 TET1 和 TET2 在内的 Ten-eleven 易位 (TET) 酶，通过将 5-甲基胞嘧啶 (5mC) 转化为其氧化形式——羟甲基胞嘧啶 (5hmC)、甲酰胞嘧啶 (5fC) 和羧基胞嘧啶 (5caC) 来介导 DNA 去甲基化。最后一步是通过碱基切除修复切除 5caC，从而有效地逆转 DNA 甲基化。

TET1 和 TET2 在 AML 和淋巴瘤等癌症中经常发生突变或表达被抑制，尤其是在缺氧条件下，这会导致 DNA 甲基化模式改变并促进肿瘤发展。⁶

使用 TET2 (D6C7K) Rabbit Monoclonal Antibody #36449（绿色）对 F9 小鼠胚胎性癌细胞（左图，阳性）和 NIH/3T3 小鼠成纤维细胞（右图，阴性）进行免疫荧光分析。肌动蛋白丝用 DyLight^® 554 Phalloidin #13054（红色）标记。

印记控制区

印记控制区 (ICR) 调控对正常发育至关重要的特定基因群。负责维持拓扑关联结构域 (TAD) 的 CCCTC 结合因子 (CTCF)，极易受到 DNA 甲基化改变的影响，而这种改变会破坏这些结构域，使得癌基因与持续活跃的增强子异常邻近，从而导致恶性信号转导的放大。

癌症中的组蛋白修饰

除了 DNA 甲基化之外，组蛋白修饰还会改变染色质可及性，并能激活癌基因或使抑癌基因失活。以下是一些正在被作为癌症治疗靶标的关键组蛋白修饰因子。

	下载《组蛋白 H3 的表观遗传书写器与擦除器》图标，以获取相关书写器、擦除器蛋白以及对应的 CST 抗体列表。 下载通路
	下载《组蛋白 H2A、H2B 和 H4 的表观遗传书写器与擦除器》图表，以获取相关书写器、擦除器蛋白以及对应的 CST 抗体列表。 下载通路

书写器：多梳抑制复合物 2 (PRC2)

多梳抑制复合物 2 (PRC2) 负责组蛋白 H3 第 27 位赖氨酸的三甲基化 (H3K27me3)，这是一种表观遗传标记，可抑制基因表达，并由其催化亚基增强子同源物 2 (Ezh2) 介导。PRC2 和 Ezh2 的活性受多种在癌症中异常调控的转录因子调节，包括 Myc、E2F/Rb、Elk-1 和 HIF-1。Ezh2 在多种癌症中的过表达可能促进上皮-间质细胞转换 (EMT)、肿瘤生长和转移。

使用 SimpleChIP® Enzymatic Chromatin IP Kit (Magnetic Beads) #9003，用 Hela 细胞的交联染色质和 Ezh2 (D2C9) Rabbit Monoclonal Antibody #5246 或 Tri-Methyl-Histone H3 (Lys27) (C36B11) Rabbit Monoclonal Antibody #9733 进行 ChIP。使用 DNA Library Prep Kit for Illumina (ChIP-seq, CUT&RUN) #56795 制备 DNA 文库。已发现 EZH2 和 H3K27me3 在染色质中相互结合。该图显示了 EZH2 和 H3K27me3 在 MYT1 基因中的结合。	在 Leica Bond Rx 上使用 Ezh2 (D2C9) XP Rabbit Monoclonal Antibody #5246 对石蜡包埋的人结肠腺癌组织进行免疫组织化学 (IHC) 分析。Ezh2 在多种癌症中过表达。

Ezh2 通过将甲基从甲基供体 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 转移到组蛋白 H3 来催化组蛋白甲基化，产生 S-腺苷-L-高半胱氨酸 (SAH) 作为副产物，如果 SAH 积累过多，则会抑制甲基转移酶活性。⁷

靶向 Ezh2 已成为一种有前景的逆转癌症中表观遗传基因沉默的策略。Ezh2 抑制剂通常通过直接结合 SAM 结合口袋来阻断 Ezh2 的催化活性，或影响 PRC2 复合物的结构。这会抑制 Ezh2 的甲基转移酶活性，从而导致抑癌基因重新激活。

在临床上，首创的 Ezh2 抑制剂他泽司他于 2020 年获得美国 FDA 批准，用于治疗难治性滤泡性淋巴瘤和上皮样肉瘤，这标志着在癌症治疗中靶向 PRC2 的重大进展。目前有多项正在进行的临床试验正在评估他泽司他作为单药或与其他疗法联合使用的效果，目标是将其应用范围扩大到其他癌症类型。

最近的研究还发现，PRC2 同样可以作为组蛋白标记的“阅读器”，能够动态识别甲基化的染色质，从而加强抑制性结构域。⁸

擦除器：组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)

组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 通过催化组蛋白去乙酰化过程来调节染色质结构和基因转录。它们在肿瘤中呈现差异性表达，并通过以下机制参与肿瘤发生：

• HDAC 可通过去除关键凋亡基因（如 p53、BAX 和 PUMA）的乙酰基团来上调细胞存活信号。
• HDAC1 和 HDAC2 与p p27 和 p21 结合，从而影响细胞周期及 G1/S 期转换。⁸
• HDAC1 和 HDAC2 还通过修饰双链断裂处的染色质结构并与 DNA 修复机制相互作用，赋予细胞对 DNA 损伤的抵抗能力。⁹
• SirT1 使 DNA 修复因子 Ku70 去乙酰化，导致其隔离促凋亡因子 Bax 并抑制应激诱导的凋亡性细胞死亡。¹⁰

使用 SirT1 (1F3) Mouse Monoclonal Antibody #8469 对石蜡包埋的人前列腺癌组织进行免疫组织化学分析。

• SirT1 还会使缺氧诱导因子 1α (HIF-1α) 去乙酰化，从而使其失活以抑制 HIF1 靶标基因的表达。¹¹

目前已有数种 HDAC 抑制剂获得美国食品药品监督管理局批准使用，包括 2006 年获批的伏立诺他和 2009 年获批的罗米地辛，用于治疗皮肤 T 细胞淋巴瘤 (CTCL)。贝利司他于 2013 年获批用于治疗难治性外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL)。HDAC 抑制剂通过阻断 HDAC 的催化活性导致乙酰化水平升高，从而重新激活促凋亡基因，引发生长停滞和细胞死亡。

阅读器：溴结构域和超末端结构域 (BET) 家族蛋白

BET 蛋白家族（包括 BRD1、BRD2、BRD3、BRD4 和 BRDT）通过与 c-Myc 等癌基因启动子上的乙酰化组蛋白结合，促进癌症发展。具体来说，溴结构域本身可形成一个疏水口袋，来捕捉乙酰化修饰。BRD4 在多种肿瘤类型中过表达，同时还调控其他致癌蛋白，如 Myb、ERG、E2F1k 和 NF-kB。BRD4-NUT1 易位突变因其在 NUT 中线癌（NMC，一种高侵袭性鳞状细胞癌亚型）中的作用而受到广泛研究。 

使用 CUT&Tag Assay Kit #77552，通过 MV-4-11 细胞和 BRD4 (E2A7X) Rabbit Monoclonal Antibody #13440 进行 CUT&Tag 检测。使用 CUT&Tag Dual Index Primers and PCR Master Mix for Illumina Systems #47415 制备 DNA 文库。该图显示结合作用遍及染色体 1（上图），包括 TMEM53 基因（下图）。	使用 BRD4 (E2A7X) Rabbit Monoclonal Antibody #13440 对石蜡包埋的人非霍奇金淋巴瘤细胞进行免疫组织化学分析。

BET 抑制剂（如能选择性结合 BRD2/3/4 的 BET 溴结构域，从而破坏其与乙酰化组蛋白相互作用的 JQ1）的发现代表了癌症研究的一项重要突破。JQ1 已被广泛应用于多发性骨髓瘤等癌症的临床前研究，用于探索表观遗传调节与机制，并证实可降低 Myc 活性。但主要由于半衰期短和药代动力学性质不佳，JQ1 本身未获 FDA 批准用于任何适应症，它可作为化学探针和工具化合物使用，而非治疗剂。目前研究人员正在开发改良的 BET 抑制剂，包括泛 BET 抑制剂、双价配体和 PROTAC，但截至 2025 年，尚未有任何该类化合物获得 FDA 批准用于癌症治疗。

重写癌症表观遗传学

肿瘤发生过程中建立的表观遗传特征，是癌细胞利用现有细胞机制获取生长扩散所需性状的重要途径。相较于正常细胞，癌细胞的组蛋白修饰和 DNA 甲基化呈现显著差异，导致关键致癌转录因子的差异性表达。

然而，与基因突变不同，表观遗传标记具有可逆性，这为治疗干预提供了契机。通过重置或破坏癌症表观基因组（特别是与主流疗法联用）的治疗策略，已成为精准靶向癌症的有效方案。

参考文献

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