共同战疫|帮助研究人员抗击COVID-19的工具

为了快速战胜SARS-CoV-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，前称：2019-nCoV），终止疫情，除了隔离等必要措施，诊断和治疗尤为重要。截止 2020 年 1 月 31 日，已有七家企业的 SARS-CoV-2 核酸检测试剂盒已获批用于 SARS-CoV-2 检测。2月8日，科技部发出《新型冠状病毒(2019-nCoV)现场快速检测产品研发应急项目申报指南》，拟遴选项目择优支持。自疫情爆发以来，全球各地科研人员也马不停蹄：

中科院上海巴斯德研究所郝沛研究员等通过模拟计算的方法报道，由于SARS-CoV-2上的Spike蛋白与SARS病毒的Spike 蛋白空间结构类似，推测其可能也是通过结合人细胞表面受体 ACE2 进入宿主细胞的，MERS-CoV则利用 DPP4 进入宿主细胞。[1]ACE2作为肾素-血管紧张素信号通路中的平衡ACE/AngII作用的蛋白，抑制该通路可以降低 SARS 病毒的作用，降低小鼠因 SARS-S 蛋白导致的肺损伤。[2]

但是，ACE2是否是SARS-CoV-2感染宿主的唯一途径，也待更多研究确认。SARS-CoV-2通过ACE2、进而内吞进入细胞后，Cathepsin降解Spike蛋白以释放核酸，有研究显示，使用Cathepsin B/L的抑制剂可阻断该过程；该研究也显示，SARS-CoV-2也可以直接被跨膜蛋白TMPRSS2水解，进入并释放核酸。[3]

目前，全球多家疫苗研发领先企业和科研机构先后宣布参与疫苗研发。药物研发和临床研究正有序开展：首先靶向病毒：体外实验以筛选一批已上市抗病毒药物，有的进入临床试验如法匹拉韦、洛匹那韦和利托那韦；腺苷类似物前体瑞德西韦的 III 期临床研究已启动。其次，通过靶向宿主：干扰素，小分子氯喹和硝唑尼特等[4]；另外，AI筛选宿主内吞调节y因子AAK1的抑制剂（如巴瑞替尼 、舒尼替尼、厄洛替尼等），通过抑制AAK1,阻断病毒向细胞的传递以及病毒颗粒的细胞内组装等[5]。

CST 拥有经过验证的研究抗体和小分子化合物，可以帮助研究人员揭示病毒性疾病的发病机理，助力检测和治疗药物的研发。

宿主相关靶点抗体

潜在的候选化合物帮助深入研究药物作用

此次COVID-19（Coronavirus disease 2019）病情从潜伏期、临床表现、对治疗的反应来看，COVID-19与SARS有诸多相似之处。最新发表在柳叶刀上的文章对99例患者的实验室检查结果展示，大多数患者淋巴细胞绝对值降低。该结果表明，与 SARS-CoV 一样，SARS-CoV-2 感染可能主要影响淋巴细胞，尤其是 T 淋巴细胞。病毒颗粒通过呼吸道粘膜传播并感染其他细胞，在体内诱导细胞因子风暴，产生一系列免疫反应，并引起外周白细胞和免疫细胞（例如淋巴细胞）的变化。一些患者在急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 和脓毒性休克中进展迅速，最终导致多器官功能衰竭。[7]

一些研究认为，淋巴细胞总数的大幅减少表明冠状病毒消耗了许多免疫细胞并抑制了人体的细胞免疫功能。T 淋巴细胞的损伤可能是导致患者病情恶化的重要因素。[8] 

据南方人物周刊对上海中山医院重症医学科副主任钟鸣医生的采访所述， COVID-19在后期出现病情会突然加重，出现炎症风暴和多器官功能衰竭的状态，并有心肌损伤标志物升高。这个病程与以前的 SARS 和禽流感患者都不太一样，SARS病人很多时候是一开始病情就非常严重，而不是在后期阶段。这些信息提示我们，免疫反应在病情的发展过程中，T淋巴细胞的损伤、包括巨噬细胞及NK细胞在内的功能失调，都可能导致后期炎症风暴的产生。SARS-CoV-2病毒感染后的免疫反应的变化，及后续如何利用宿主细胞、NK等其他免疫细胞的相互作用引起炎症风暴，都值得研究人员复盘研究。

病毒和细胞因子相关免疫调控通路

Toll 样受体信号转导

细胞固有天然免疫信号转导

B 细胞受体信号转导

T 细胞受体信号转导

炎性小体信号转导

Jak/Stat 信号转导通路

NF-κB 信号转导通路

坏死性细胞死亡

在对 COVID-19 的临床影像学特征的回顾研究[9]，CT 见在疾病进展、重度、缓解等期均有纤维化病灶。纤维化通路的激活可能对肺功能产生损害。并且，由于 ACE2 分布广泛，在其他脏器如肝脏、肾脏等其他器官的潜在损害也需要更多研究。

纤维化相关途径

纤维化通路

TGF-β 信号转导 

ECM 组成和沉积

疫情终将过去。以目前全民戒备的态势，疫情的过去只是时间问题。但对于深陷其中的患者和医务工作者而言，这场战斗可能才刚刚揭幕。回看 SARS，对于治愈者而言，它带来的肺部损伤仅是一部分，更严重的后遗症包括可能由激素治疗带来的股骨头 坏死等等。并且，经历SARS 的患者、医务人员遭受的心理精神创伤，也在SARS结束后持续多年。[10-13]

坏死细胞死亡相关途径

坏死性凋亡

焦亡

而从长期来看，在SARS过去的十七载后，冠状病毒又一次对我们的生产生活造成了沉重且深远的影响。前事不忘后事之师，从病毒的流行病学、预防和多种疾病的治疗和干预等方面来看，我们对冠状病毒的认识还远远不够，更多前瞻性的探索研究仍需持续获得关注。

参考文献：

[1] Xintian Xu et al. Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission.SCIENCE CHINA Life Sciences, https://doi.org/10.1007/s11427-020-1637-5

[2] Kuba, K., Imai, Y., Rao, S. et al. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus–induced lung injury. Nat Med 11, 875–879 (2005). https://doi.org/10.1038/nm1267

[3] Hoffmann, M. et al. The novel coronavirus 2019 (2019-nCoV) uses the SARS-coronavirus receptor ACE2 and the cellular protease TMPRSS2 for entry into target cells. bioRxiv, 2020.2001.2031.929042, https://doi.org/10.1101/2020.01.31.929042

[4] Guangdi Li et al. Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). Nature Reviews Drug Discovery, 2020,  doi:10.1038/d41573-020-00016-0

[5] Peter Richardson et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-CoV acute respiratory disease.The Lancet In press, 2020, doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30304-4

[6] Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Research (2020) 0:1–3; https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0

[7] Nanshan Chen, Min Zhou, Xuan Dong, Jieming Qu, Li Zhang. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. The LancetIn press, corrected proof. Available online 30 January 2020. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30211-7

[8] T-cell immunity of SARS-CoV: Implications for vaccine development against MERS-CoV. Antiviral Research.Volume 137, January 2017, Pages 82-92. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2016.11.006

[9] Novel coronavirus pneumonia in Wuhan: clinical and imaging features, radiology practice, 2019. DOI:10.13609/j.cnki.1000G0313.2020.02.001

[10] Stress and Psychological Distress Among SARS Survivors 1 Year After the Outbreak，The Canadian Journal of Psychiatry, Vol 52, No 4, April 2007，DOI:10.1177/070674370705200405

[11]1-Year Pulmonary Function and Health Status in Survivors of Severe Acute Respiratory Syndrome，CHEST, 128, 3, SEPTEMBER, 2005,DOI:S0012-3692(15)52164-8

[12] Mental Morbidities and Chronic Fatigue in Severe Acute Respiratory Syndrome Survivors Long-term Follow-up, Intern Med. 2009;169(22):2142-2147. doi:10.1001/archinternmed.2009.384

[13] SARS 10 years later: How are survivors faring now? Global News, https://globalnews.ca/news/404562/sars-10-years-later-how-are-survivors-faring-now/