细胞能够识别外部信号线索（配体和营养素）以及适当对快速变化的环境做出反应的能力，涉及主要细胞信号转导网络的串话 (1-2)。这些复杂的通路能感应胞内营养素、代谢流和应激，并通过众多下游效应物来整合这些不同的信号 (1-2)。作为一名科学家，我发现，尝试理解通路（重叠和交叉的地方）的复杂性质是一个可以分解的有趣拼图。
在许多交织的信号转导通路中，我最感兴趣的是 PI3K/Akt 信号转导通路。我叫 Srikanth Subramanian。我是 Cell Signaling Technology 的一名高级产品科学家，也是制备和管理所有 PI3K/Akt 抗体以及一些下游通路靶标的团队的一员。因此，我可能会有偏见，但我参与 PI3K/Akt 信号转导的工作在我还是研究生且来 CST 之前就开始了，并且持续至今。多年研究并从事信号转导通路靶标，使我在个人层面和专业层面合作中构建了持久的友谊，留下了诸多美好的回忆，并在我的职业生涯中给有了很大的帮助。我非常关注于 PI3K/Akt 信号转导，还因为我注意到，我家族中突然出现的某些疾病与这个动态通路中的特定蛋白有关。我会更多地谈到这些蛋白中的某些蛋白，以及与我家族成员的个人关系。
在胞外信号的刺激下，PI3K/Akt 通路会促进代谢、增殖、细胞存活、生长及血管生成 (1-2)。这是通过一系列下游靶标对丝氨酸和/或苏氨酸的磷酸化所介导的 (2)。这一通路是各种生物学和医学领域中无数研究的重点 (1)。对于 AKT 上游调节性输入 (PI3K)，以及能够扩展 AKT（对几乎每个细胞以及每个器官系统都很普遍）功能的关键多功能下游信号转导靶标 (GSK3, FoxO, mTORC1)，我们的理解有了很大进步 (1)。考虑到 AKT 信号转导作用在各种病症中的效果，包括但不限于癌症、胰岛素抗性和 2 型糖尿病、自分泌疾病和神经系统疾病，我们对 AKT 调控及其功能的理解极其重要 (1-3)。
InsR
2 型糖尿病（我的阿姨和我的祖母）
胰岛素受体 (InsR) 是异二聚体膜受体酪氨酸激酶，它有两个胞外 α-亚基（包含配体结合域）和两个 β 亚基（含有一个胞外结构域、一个跨膜结构域和一个细胞浆酪氨酸激酶结构域），通过二硫键连在一起 (4-8)。长 (InsR-β) 和短 (InsR-α) 同工型的生理作用不断演变，但似乎是由对胰岛素样生长因子 (IGF) 的不同结合亲和力确定的，尤其是 IGF-II (5-7)。IR-α 主要在产前生命中表达，此时，它会在胚胎形成和胎儿发育期间增强 IGF-II 的作用 (6)。值得注意的是，它还在成人组织中表达，尤其是大脑。InsR-α 会增强对 IGF-II 和胰岛素的敏感性 (5-7)。另一方面，IR-β 主要在分化良好的成人组织（包括肝脏、肌肉、脂肪组织和肾脏）中表达，它可以增强胰岛素的代谢效应 (5-6)。
胰岛素是人体能量平衡的重要调控因子 (8)。胰岛素控制功能受损会影响能量平衡，引起 2 型糖尿病等疾病 (8-9)。细胞表面胰岛素受体 (IR) 的激活、不同细胞过程的级联 [例如葡萄糖摄取（通过葡萄糖转运蛋白 GLUT4）] 和蛋白合成以及胞内信号转导/网络，包括 PI3K 和 Akt，均会启动靶细胞控制 (8-9)。对于 2 型糖尿病，GLUT4 的表达缺陷或转位到外周细胞质膜会阻碍葡萄糖进入细胞产生能量 (9)。
PI3K
乳腺癌（我的两个阿姨）
正常乳腺发育受各种激素和信号转导通路的控制 (3, 10)。这些包括雌激素受体 (ER) 信号转导、HER2 信号转导和典型 Wnt 信号转导、周期素依赖性激酶 (CDK)、Notch、Sonic Hedgehog (SHH)、PI3K/Akt/mTOR 及其他 (3,10-11)。PI3K/AKT 通路是乳腺癌中增强最频繁的致癌通路 (3,10)。磷脂酰肌醇 3 激酶 (PI3K) 由两个结构域组成：一个催化结构域 P110 和一个调节结构域 p85 (3,10)。在 PI3K 增强的机制间，PIK3CA 基因突变（编码 P110A）连同 PTEN 蛋白丢失是最常见的，PTEN 是一种通常在 PI3K 底物上作用以逆转其活性的磷酸酶 (3)。除 PIK3CA 突变外，还有许多其他可以增强 PI3K 活性的分子变化，如人表皮生长因子受体 2 (HER2) 扩增、磷酸酶与张力蛋白同源物 (PTEN) 失调和 AKT1（在哺乳动物基因组中较保守的三种 AKT/PKB 同工型之一）激活突变 (3,10-11)。
非霍奇金淋巴瘤（自童年以来我最好的朋友）
PI3K 家族分为三个不同类别（I、II 和 III）。I 类与细胞生长和存活最相关，包括四个同工型：α、β、δ 和 γ (12-13)。PI3Kδ 和 γ 表达主要限于白细胞，而 PI3Kα 和 -β 则普遍表达 (13)。PI3Kα 是胰岛素信号转导所需的主要同工型，已在各种淋巴瘤细胞中发现，表明 PI3Kα 在淋巴瘤生成中起到作用 (13-16)。PI3Kβ 同工型有助于调节整合素的形成/稳定性，并且是血小板激活所必需的 (6-8)。PI3Kδ 和 -γ 调节白细胞转运和细胞增殖 (13-16)。在 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 中，PI3Kα 和 -δ 抑制组合是磷酸化 AKT 以及下游 NF-kβ 和 PI3K 通路靶标抑制所必需的 (13-16)。
间质性肺病/肺纤维化（我母亲和叔叔）
肺损伤可通过各种机制发生，但均为不受控和进展性纤维化 (17)。I 型胶原蛋白主要见于人肺纤维化组织 (17)。在正常生理条件下，当肺成纤维细胞与 I 型胶原蛋白细胞外基质 (ECM) 相互作用时，PI3K/Akt 激活受 PTEN 抑制，从而抑制成纤维细胞增殖并刺激凋亡 (17)。由于 PTEN 抑制，特发性肺纤维化 (IPF) 成纤维细胞具有更高的 PI3K/AKT 活性，导致 IPF 成纤维细胞在胶原蛋白基质上具有高度增殖/抗凋亡性 (17)。
GSK3
神经退行性疾病（我妻子的祖母）
糖原合成酶激酶-3 (GSK-3) 是一种细胞丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可调节多种细胞过程，包括细胞增殖、分化和黏附 (18-19)。现已发现 GSK-3 的两种同工型 (GSK-3α 和 GSK-3β)，均在整个大脑中普遍表达 (18)。GSK-3 受 Akt 激活的调控。GSK-3 的活性取决于特定位点的磷酸化；GSK-3β Ser9 或 GSK-3α Ser21 磷酸化会抑制活性，而 GSK-3β Tyr216 和 GSK-3α Tyr279 磷酸化则会增强活性 (18-19)。
GSK-3 失调与阿尔茨海默病 (AD) 和帕金森病 (PD) 等疾病的发病机理有关 (18-19)。GSK-3 与 tau、β-淀粉样蛋白 (Aβ) 和 α-突触核蛋白相互作用，这些蛋白在神经退行性疾病中的参与性已研究了多年。Aβ 生产受 GSK-3 控制，其毒性由 GSK 诱导的 tau 磷酸化和变性介导 (19)。α-突触核蛋白是 GSK-3 的一种底物。GSK-3 抑制可防止帕金森病相关毒素 (18-19)。
FoxO1 和 FoxO3a
自身免疫性疾病/狼疮（我母亲）
叉头框 O 类 (FoxO) 转录因子家族参与代谢、凋亡、氧化应激抗性和衰老 (20-21)。在哺乳动物中，有四种 FoxO 蛋白，即 FoxO1、FoxO3a、FoxO4 和 FoxO6。FoxO1、FoxO3 和 FoxO4 分布广泛，并且在各种各样的组织中表达，而 FoxO6 主要在神经细胞中表达 (1-2,21)。激活时，FoxO1 和 FoxO3a 是胞核蛋白，但 Akt 激活、FoxO1 和 FoxO3a 被磷酸化和失活，并穿梭到细胞浆 (20-23)。
FoxO 家族成员在免疫调控中起到关键作用，但它们的功能可能是广泛的，有时也有矛盾 (20-21)；FoxO1 可激活 NF-κB，但 FoxO3a 和 FoxO4 可能会阻遏 NF-κB活性，从而在自身免疫性和炎性疾病中起到抑制作用 (21-23)。在系统性红斑狼疮 (SLE) 中，T 细胞和 B 细胞受体下游的 FoxO1 信号转导会调节淋巴细胞激活/过度活性，并促成免疫发病机制 (20)。FoxO3a 在 SLE 病程中下调 (21)。
TSC-mTORC1
自身免疫性疾病/狼疮（我母亲）
哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 是一种保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，在细胞生长和代谢调节中起着中心作用 (24)。mTOR 可掺入 mTOR 复合体 1 (MTORC1) 或 mTOR 复合体 2 (MTORC2) 中；每个复合体的组分在结构上相似，但在功能上不同 (25)。 mTORC1 是营养和代谢感应营养素、生长因子及环境应激之间的主要环节 (24-25)。mTORC2 参与Akt的表达和激活 (25)。
结节性硬化复合体 (TSC) 是一种由 TSC1 和 TSC2 组成的抑癌基因 (24-25)。TSC 会通过调节转录或自噬来影响细胞代谢 (25)。在不利条件下，AMP 激活的蛋白激酶 (AMPK) 会磷酸化 TSC2，促进 TSC1-TSC2 复合体的形成，该复合体随后抑制 mTORC1 活性 (24-25)。AKT 介导的磷酸化会抑制 TSC2 并释放抑制作用，以激活 mTORC1 (1,25)。
mTORC1 的连续激活会导致 Akt 去磷酸化，这会抑制 mTORC1 的反馈 (25)。这样，mTORC1 是一种下游 Akt 激活靶标，还通过对 Akt 的负反馈作用成为一种通路抑制剂 (1,24-25)。
血浆细胞/浆细胞分泌预防感染病原体的抗体，但它们还会在系统性红斑狼疮 (SLE) 等自身免疫性疾病中，产生靶向身体细胞的病原抗体（自身抗体）(26)。mTORC1 过度激活会导致浆细胞增多和自身抗体生成，进而可能增强发病机理 (24-26)。
鉴于 PI3K/Akt 信号转导的广泛范围，Akt 在不同细胞类型和组织对各种刺激的应答中起到中心且多样的作用，这一点并不令人惊讶 (1-2)。但务必请记住，PI3K/Akt 通路是更大信号转导网络的一个不可或缺的部分，所有信号转导都是有前后关系且是动态的 (1)。就病理学而言，研究科学家和医疗专业人员正在播放一个信号转导版本的棋盘游戏 Clue，每天 - 谁是病理元凶，其中使用了哪些靶信号转导机制，以及在哪种细胞或器官系统中。
科学家需要（新的）工具帮助他们解密网络细节，以更好地了解 PI3K/Akt 信号转导在复杂层面的机制。这就是 Cell Signaling Technology 解开谜题的地方。我们公司的使命是生产最相关、最有用、最具可重复性的癌症和转化研究产品。我们致力于为科学界提供可靠的信号转导工具，帮助研究人员管理和操纵这些信号转导网络，希望有一天能够治疗困扰着我们生命中所有爱人的疾病。
参考文献：
Insulin Receptor Isoforms in Physiology and Disease: An Updated View. Endocr Rev. 2017 Oct 1;38(5):379-431.