M6A：细胞的隐匿基因调控信号

特邀博客作者 Gina Lee 博士是加州大学欧文分校和赵氏家族综合癌症中心的微生物学和分子遗传学助理教授。这篇博客文章详细介绍了加州大学欧文分校 Gina Lee Lab 最近的综述论文：信号转导网络中的 M6A。

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细胞已经形成确保发育和功能恰到好处的精妙调控机制。虽然广泛的研究让我们更加了解细胞事件如何在基因转录水平上受到调控，但对于基因调控的隐藏层面 — RNA 的化学修饰，仍有很多待了解之处。

N6-腺苷甲基化 (m⁶A) 是真核生物中观察到的最丰富 mRNA 修饰。三大关键组件（writer、reader 和 eraser）之间的互作控制了 mRNA 的 m6A 修饰。m⁶A writer 复合体由 METTL3-METTL14 甲基转移酶和接头蛋白 WTAP 组成，合成期间通过使腺苷碱基在 N6 处甲基化来修饰 mRNA 转录物。如同组蛋白表观遗传修饰，m⁶A 甲基化是一个可逆过程，m6A eraser 蛋白（如 ALKBH5 或 FTO）负责从腺嘌呤移除甲基。M⁶A 甲基化和去甲基化受细胞状态和细胞外信号（例如在干细胞分化和母体向合子转变期间出现的那些信号）以及热休克和氧化应激动态地调控。

m⁶A 修饰有什么影响？由于 m6A 没有电荷或大体积化学基团，它并不显著影响正常的 mRNA 结构。M⁶A reader 最终通过调用 RNA 代谢酶的组装掌控 mRNA 的命运。例如，m⁶A reader 蛋白 YTHDF2 召集 CCR4-NOT 去腺苷酶复合体，以诱导 m⁶A 修饰的 mRNA 降解。

M6A 依赖性 mRNA 降解在细胞需要短时间内移除某些转录物时特别有用。例如，在细胞分化期间，来自多能性基因（如 NANOG）的转录物必须迅速降解以停止自我更新并启动分化因子表达。细胞如何聪明到足以在分化期间添加 m6A 标记到特定转录物上并随后移除它们？事实证明，细胞利用了诱导多能性基因转录的信号转导通路。当 TGF-β 信号转导激活时，它使 SMAD2/3 转录因子磷酸化以诱导多能性基因表达。到目前为止，科学家们主要专注于研究 SMAD2/3 依赖性转录事件。然而，细胞也使用磷酸化 SMAD2/3 召集 m⁶A writer 到新合成的多能性基因上，以进行 m⁶A 修饰。这使 mRNA 为分化期间的未来降解事件做好准备。现在看，这难道不是很聪明吗？

要更多了解利用这种隐藏信号（m⁶A 依赖性基因调控程序）的其他信号转导通路，请参阅最近加州大学欧文分校 Gina Lee Lab 撰写的我公司综述论文：信号转导网络中的 M6A

Cell Signaling Technology 网站上还有通过 RNA 修饰和信号转导通路探索基因调控机制的有用工具。