ApoE4 和胰岛素受体 — 陷阱！

你可能会惊讶地发现，代谢疾病糖尿病可能与神经退行性疾病阿尔茨海默病 (AD) 有关。糖尿病产生的原因是胰岛素产生不足（1 型）或胰岛素受体 (IR) 信号转导改变（2 型）引起的胰岛素信号转导改变。对于一种似乎不相关的疾病，人 APOE e4 等位基因是 AD 的最高遗传风险因素。

APOE 编码人载脂蛋白 E (ApoE)，ApoE 是对胆固醇平衡非常重要的一种脂质载体。天然等位基因变异会导致 3 种 ApoE 同工型（E2、E3 和 E4）表达。ApoE 中出现一个或两个氨基酸差异会使 AD 风险显著升高，与更常见的 APOE3 等位基因相比， APOE4 等位基因载体的风险最高。事实证明，APOE4 载体会出现脑胰岛素信号转导和葡萄糖代谢改变，提示糖尿病和 AD 有何关联的分子组线索。

在 Zhao 等人最近发表在 Neuron 上的一篇重要论文中，研究了 AD 风险基因 APOE4 和代谢改变之间的潜在分子组关联。作者们使用一个 APOE 小鼠模型，其中小鼠 Apoe 基因替换为人 APOE3 或 APOE4。通过检测每种基因型中的老化脑裂解物，作者们观察到基地胰岛素信号转导改变依赖于年龄。也就是说，在检测下游胰岛素受体底物 Akt (Ser473) 和 GSK3B (Ser9) 的磷酸化状态时，与 APOE3 相比，APOE4 老化小鼠显示出胰岛素受体信号转导减弱。根据这些结果，作者们假设 ApoE 可能以同工型特异性方式直接改变胰岛素信号转导。

与他们的假设一致，作者们在胰岛素依赖性细胞信号转导中观察到依赖于 ApoE 同工型的改变：与 APOE3 小鼠相比，APOE4 小鼠显示出胰岛素刺激的磷酸化 Akt 减少。对有或没有胰岛素的培养基直接使用重组 ApoE3 或 ApoE4 时，使用源于 Apoe -/-小鼠的原代神经元也获得了类似结果，表明 Apoe 蛋白可能直接调节胰岛素信号转导。怎么会这样呢？

作者们调查了 ApoE 可能会直接结合胰岛素受体的可能性。使用重组蛋白时，作者们在 ELISA 检测中观察到 ApoE 直接结合胰岛素受体。与 ApoE3 相比，ApoE4 结合胰岛素受体的能力明显更强。依赖于 ApoE4 的下游胰岛素受体信号转导减弱与 ApoE4/胰岛素受体相互作用增强是如何在分子组方面做到协调的呢？在某种程度上，让胰岛素水平循环便可调节胰岛素受体细胞表面可用性。有趣的是，ApoE4 处理会导致细胞表面胰岛素受体整体下降，并且 ApoE4 会与胰岛素产生协同反应，从而促使细胞表面胰岛素受体较与 ApoE3 共处理时下降程度更大。重要的是，作者们还观察到 ApoE4 随胰岛素受体在早期内体中出现特异性富集，至少在培养的细胞中是这样，这表明 ApoE 特异性同工型可能在细胞运输机制中捕获胰岛素受体以改变胰岛素受体信号传导。

总而言之，本文描述并提出了一种新机制，在这样的机制下，与 AD 有关的特异性 ApoE 同工型可能损害脑胰岛素信号转导，从而导致疾病进展。但仍然存在几个问题。例如，作者们发现，依赖于 ApoE4 的胰岛素受体信号转导改变，及其对胰岛素受体稳定性的影响随年龄的增加而增强。这些改变是否在时间上与在 AD 小鼠模型中观察到的行为改变或细胞改变（如突触功能障碍）有关？时间相同可能提示常见疾病通路。此外，激活胰岛素受体通路的“典型”（即急性）胰岛素介导的信号转导内体与减弱胰岛素受体信号转导通路的慢性 ApoE/胰岛素介导的胰岛素受体内体截留之间是否存在分子组差异？最后，有人怀疑，某些脑细胞是否可能对胰岛素受体信号转导改变较其他更为敏感。当然，在更多有关这些似乎不同的通路的趋同研究中，将会解释理解 AD 分子组陷阱的方法。