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追踪Tau - 阿尔茨海默氏病生物标志物 第 1 辑

痴呆症是许多人不可避免的负担,不仅在神经系统疾病中,在衰老的自然过程中也普遍存在。阿尔茨海默氏病(AD)是最常见的疾病,其包括多个阶段的痴呆症,会随着时间的推移而发展。没有任何方法或疗法可以治愈、预防 AD 或延缓 AD 的发展。

很少有疾病会比 AD 带来更多的忧虑和悲伤。据估计,全球有超过 4000 万人患有症状性 AD,目前可能处于症状前/无症状阶段的人数可能是这一数字的 2 到 3 倍,其中许多人患有认知缺陷并且认知迅速下降,导致无法说话、走路、进食,不久后因全身并发症死亡。到 2050 年,预计将有 1.3 亿人患有 AD。

20-NDG- Chasting Tau 生物标志物图 2

图 1. 到 2050 年,美国受阿尔茨海默氏病影响的预计人数。颜色代表老年痴呆症患者人群的年龄范围。

此外,到 2050 年,仅 Medicare 和 Medicaid 的经济负担预计将达到 7.58 万亿美元。这种疾病不仅影响患者,还影响家庭和护理人员,如果在不久的将来不能改善治疗或预防性疗法,则会增加健康和经济负担。根据经济分析,AD 是一种破坏性疾病,严重影响着社会经济地位较低的人群,这些人没有办法控制这种疾病,这表明到 2050 年将有三分之二的人群受到 AD 的影响。 

20-NDG- Chasting Tau 生物标志物图 3

图 2. 到 2050 年,按社会经济人口预测的阿尔茨海默氏症病例数。2015 年世界阿尔茨海默氏症报告。Alzheimer’s Disease International。

在治疗某些神经系统疾病方面已经取得了重大进展,但是,AD 疗法仍然缺乏。治疗 AD 的理想方法将包括在疾病的症状前期检测合适的生物标志物(图 3),并开发出在认知障碍之前就能抑制或显著减慢疾病进展的疗法。因此,可靠的生物标志物的鉴定代表了阿尔茨海默氏症研究的最终“圣杯”,尽管神经退行性疾病领域取得了进步,但迄今为止,这项研究仍然遥遥无期。

20-NDG- Chasting Tau 生物标志物图 1

图 3. 改编自 Jack CR 等人。Lancet Neurology 2013

从历史上看,阿尔茨海默氏症的生物学机制研究集中于与年龄有关的有毒蛋白质聚集,包括由淀粉样 β 蛋白(Aβ)形成的淀粉样蛋白斑块和由 tau 蛋白形成的神经原纤维缠结(NTF)。这些沉积物主要影响中枢神经系统中的神经元。 但是,Aβ 和 tau 的存在也会影响其他脑细胞,包括小胶质细胞和星形胶质细胞。 

在神经元中有 6 种 tau 同工型,包括 3 种具有 3 个微管结合域的工型(同工型 2、4 和 5 ),称为 Tau 3R。 具有 3 种具有 4 个微管结合结构域的同工型(同工型 6、7 和 8),称为 Tau 4R。 这些结构域允许 tau 稳定神经元的细胞骨架,并促进突触的形成。 除了这些功能特性外,tau 在正常和 AD 脑中的广泛的氨基酸残基上经历了许多翻译后修饰,主要是磷酸化。 几个位点仅在 AD 脑中被磷酸化,包括微管结合域中的氨基酸残基。 后者提供了巨大的机会,可以在疾病的早期阶段找到潜在的生物标志物,并具有治疗 AD 的潜在方法。

寻找和验证改变疾病之疗法的努力尚未导致可批准的药物,对于如何最好地实现这一理想里程碑,存在着一个紧迫的、可以理解的争议。因此,科学家最大的任务是开发非侵入性和平价的系统和方法来检测 AD 的生物标志物,重点跟踪从疾病的早期阶段开始的患者,最好是在有家族病史的症状前/无症状的个体中进行重点追踪。掌握这些信息将为患有这种疾病的患者提供更好的治疗方法。 

一些临床前和临床研究已经成功地通过使用单克隆抗体成功靶向 Aβ,该单克隆抗体在蛋白质扩散到邻近神经元之前就将其捕获,从而阻止了病理层面的加重。这种方法的终点是通过正电子发射断层扫描(PET)测量大脑活动的变化。在最近的发现中,FDA 批准了 Ely Lilly 的 Tauvid(flortaucipir F18); 一种可以检测 NFT 中 tau 聚集的药物,可以通过 PET 在 AD 患者的活脑中进行测量。这是迈向了解患者 tau 病理改变的重要一步; 但是,这是一种非常昂贵的成像技术,可用于测量有症状的和临床诊断的 AD 患者的病理性 tau。当前,它不是检测 AD 相关更改的主要实验步骤。

另一方面,在许多研究中已经证明,可以从患有 AD 的人的脑脊液或 CSF 中检测到 tau 和 Aβ 的水平,随着疾病的进展而增加,这表明这些蛋白质可以被视为 AD 的生物标志物。但是,CSF 收集是一种有侵入性且昂贵的程序,无法在 AD 患者中定期进行。 

虽然这些技术是检测患者 AD 特征的一种有价值的方法,但一般认为用于临床前筛选的非侵入性血液生物标志物对于未来的治疗至关重要,因为它们在纵向研究中易于执行,这在 AD 临床试验的背景下尤其如此,早期干预的转变也提出了一个问题,即在相对较短的临床试验中可靠地识别具有神经退行性和认知衰退高风险的参与者。

继续阅读第 2 部分,以了解有关开发用于 AD 的生物标记物的更多信息。

 

关于外部贡献者 Lei L 的说明:

Lei Liu,医学博士。神经学讲师。神经疾病的安·罗姆尼中心。布里格姆妇女医院和哈佛医学院lliu35@bwh.harvard.edu

参考文献:

  1. Mattsson N, et al. CSF biomarkers and incipient Alzheimer’s disease in patients with Mild Cognitive Impairment. CSF Biomarkers and Alzheimer’s disease。2009.
  2. Tauvid approved by FDA imaging tau pathology by PET.
  3. Leuzy A, Heurling K, Ashton NJ, Schöll M, Zimmer ER. In vivo Detection of Alzheimer's Disease. Yale J Biol Med. 2018;91(3):291-300. doi:10.1371/journal.pone.0038284。
  4. Barthélemy NR, et al. Cerebrospinal fluid phospho-tau T217outperforms T181 as a biomarkerfor the differential diagnosis of Alzheimer’s disease and PET amyloid-positive patient. Alzheimer’s research and Therapy€。2020.

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