胰岛 β 细胞和 β 细胞增殖
胰岛 β 细胞属于分化程度最高的哺乳动物细胞类型,而且成体 β 细胞大多是非活性细胞。迄今为止,研究 β 细胞增殖的研究人员已经普遍聚焦于启动细胞周期来尝试诱导非活性 β 细胞进入活动细胞分裂的机制。遗憾的是,再次进入细胞周期的许多 β 细胞会因为错误的调节信号而无法完成分裂。
使用 INCENP (P240) Antibod #2807(绿色)和 β-Tubulin (9F3) Rabbit mAb (Alexa Fluor® 555 Conjugate) #2116(红色)对中期(左图)或后期(右图)的有丝分裂 HeLa 细胞进行共聚焦免疫荧光分析。蓝色伪彩 = DRAQ5™(DNA 荧光染料)。
加斯林糖尿病中心 (Joslin Diabetes Center) 的研究人员尝试着理解 β 细胞无法分裂这一事实。通过使用经修饰后缺乏胰岛素/IGF-1 受体的 β 细胞,他们之前证明,这些细胞分裂的效率不如正常细胞高。为确定这些 β 细胞无法分裂的原因,作者试着探索 β 细胞中生长因子信号转导通路与有丝分裂检查点之间的联系。
在他们发表在《细胞代谢》上的一篇研究文章中,研究人员研究了两种在染色体分离中发挥重要作用的细胞周期蛋白,即着丝粒蛋白 A (CENP-1) 和 polo 样激酶-1 (PLK-1)。作者报告称,与正常 β 细胞相比,缺乏胰岛素受体的 β 细胞出现 CENP-1 和 PLK-1 表达显著降低。此外,暴露在老化、高脂饮食及妊娠等需要适应性 β 细胞补偿的生理状态下时,缺失 CENP-1 的小鼠在出现胰岛素抗性方面显示出较高的倾向。有丝分裂 β 细胞的数量也会有所衰减。与健康供体的细胞相比,还发现糖尿病供体的人 β 细胞中的 CENP-1 和 PLK-1 蛋白水平较低。另一方面,胰岛增生的小鼠出现 CENP-1 和 PLK-1 表达升高。
使用 CENP-F (D6X4L) Rabbit mAb #58982(绿色)对处于有丝分裂各个阶段的 HT-29 细胞进行免疫荧光分析。蓝色假色 = DRAQ5® #4084(DNA 荧光染料)。
为了更深入了解 β 细胞增殖背后的由生长因子介导的机制,研究人员研究了与转录因子 FOXM1 有关的一个通路。FOXM1 调节促进细胞增殖的基因的转录。作者发现,在小鼠和人 β 细胞中,胰岛素信号转导在 FOXM1 介导的 PLK-1 和 CENP-1 调节中非常重要。但胰岛素信号转导受到破坏的 β 细胞表现出缺失 FOXM1 结合,从而导致 β 细胞凋亡。这种现象只特定于 β 细胞。
这些发现为研究胰岛素/IGF-1 信号转导在细胞周期调节中的作用提供了新见解,揭示 2 型糖尿病中 β 细胞缺失继发于细胞周期调节异常。因此,胰岛素/IGF-1 -> FOXM1 -> PLK1 -> CENP-1 轴是 β 细胞适应中的一个重要通路,可延迟和/或防止进展为 2 型糖尿病。了解导致胰岛素释放不足和后续糖尿病的生理和代谢过程失败的本质,对开发新型抗糖尿病疗法至关重要。
参考文献
- Shirakawa J, Fernandez M, Takatani T, et al. Insulin Signaling Regulates the FoxM1/PLK1/CENP-A Pathway to Promote Adaptive Pancreatic β Cell Proliferation. Cell Metab. 2017;25(4):868-882.e5. doi:10.1016/j.cmet.2017.02.004