期刊俱乐部：Hippo 通路和肠道干细胞再生

期刊俱乐部：YAP 依赖型 Lgr5⁺ 干细胞重编程能够驱动肠道再生和癌症。

这是来自加拿大安大略省 Lunenfeld-Tanenbaum 研究所和多伦多大学的 Gregorieff 等人 在 2015 年 10 月 29 日《自然》杂志上发表的一篇文章。该文章标题为 YAP 依赖型 Lgr5⁺ 干细胞重编程能够驱动肠道再生和癌症，强调了成年哺乳动物中自我更新最迅速的组织（肠上皮）内的干细胞动力学。

当考虑诸如自我更新、细胞生长和再生等基本生物现象时，会想到众多信号转导节点；Wnt 信号转导 和 Hippo 通路就是这样的两个节点。尽管 Wnt 信号转导已知会在平衡条件下促进肠干细胞 (ISC) 的自我更新，但在损害或组织损伤的情况下，ISC 功能由什么进行调控仍然不清楚。在文章中，作者提供了令人信服的证据来证明 Hippo 通路起着关键作用。

本研究的结果支持这样的一种说法：在电离辐射 (IR) 暴露后的再生过程中，Hippo 抑癌基因通路的转录共激活因子兼下游效应子 YAP（Yes 相关蛋白）在维持功能性 ISC 库方面起着关键作用。

作者将类器官用作一种重现干细胞介导的肠上皮形态发生的体外模型系统。这包括肠隐窝的形成，肠隐窝包含 Lgr5⁺ 干细胞、其分化的子代细胞以及其组成肠绒毛的其他特化细胞类型（如潘氏细胞）。

证明 Hippo 通路与调控 ISC 再生有关的第一条证据是，在缺乏 YAP 的情况下对被辐射的肠隐窝进行检测，检测表明隐窝增殖在 YAP 缺失的体外类器官中显著减弱。作者证实，YAP 不仅支持辐射诱导的 ISC 再生，还在隐窝再生期间短暂抑制 Wnt 信号转导，以有效抑制过多地分化成潘氏细胞。这样的观察本质上多少有点矛盾，因为 YAP 能抑制通常参与维持隐窝内干细胞生长的相同蛋白配体 (Wnt)，从而恢复这种生长。这表明，YAP 使 Wnt 反应下调的能力与其维持某个功能性干细胞群的能力无关。

作者检测 YAP 诱导性再生程序是否会无意导致肠道肿瘤发生，以期解决这个明显的生物学矛盾。

为验证这一观点，作者使用了一个因缺失参与调节典型 Wnt 信号转导的抑癌基因 Apc 而导致肠癌的小鼠模型。Apc^Min（Min 表示多发性肠道肿瘤）小鼠中缺失 YAP 能显著减少息肉形成，并延长寿命。

APC 已知能破坏靶向 APC 的 β-catenin 的稳定性，以实现蛋白酶体降解，从而阻断典型 Wnt 信号转导。作者认为，在 Apc 丢失的情况下，异常 Wnt 信号转导与 YAP 共同导致肿瘤发生。此外，作者表明，YAP 丢失会使磷酸化 Erk1/2 水平降低，而 YAP 过表达则会使之升高，而且，用 EGF 受体 抑制剂处理能在 Apc 缺失的类器官中模拟 YAP 丢失，表明 YAP 介导的促癌再生程序依赖于 EGF 受体信号转导。EGF 受体配体 Epiregulin 在缺乏 YAP 的情况下能克服缺陷型隐窝形成的能力也支持这样的结论。

因此，弱化典型 Wnt 信号转导或通过 Epiregulin 激活 EGF 均能补偿修复肠隐窝形态发生时的 YAP 缺失，突出了损伤诱导的 ISC 再生如何在 Hippo、Wnt 和 EGF 三种不同的信号转导通路中引起交互作用。

好了，无论你身处于干细胞实验室、信号转导实验室，还是转化实验室，这都可能会是你的下一篇期刊俱乐部文章。祝您阅读愉快！

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