期刊俱乐部：TREM2 为阿尔茨海默病研究人员带来了一系列错综复杂的问题

马上就到神经科学学会举行 2017 年的会议了。为了让你的神经元成为会议的热点，这里有一个期刊俱乐部，讨论最近一篇关于阿尔茨海默病的有趣发现的文章。 

阿尔茨海默病 (AD) 的病理标志是淀粉样 β (Aβ) 斑块和神经纤维缠结的聚集。尽管有了数十年的研究，我们对这些病变是否直接（和间接）导致疾病进展仍知之甚少。这些病变是否会直接导致神经元功能障碍和神经退化？如果是，那为什么有些患者会累积这些病变，但又在死亡前显示出正常的神经系统行为？对于能正常防止患者累积这些不良病变的细胞和/或分子过程，AD 患者是否有继发性缺陷？如果有，这些细胞类型是什么……

等一下。

喘口气。

你已经明白了。这就是研究人员所熟悉的错综复杂的问题。为了不陷入这样的混乱之中，让我们来了解一些背景。直到最近，研究人员仍将大部分努力工作集中在神经元上，神经元是脑中传递信息的细胞节点。但在脑中，其他细胞会如何引发 AD？我们早已经知道，在 AD 患者中，脑中常驻的巨噬细胞小胶质细胞围绕在淀粉样斑块周围，但其中 AD 进展中的具体作用尚不清楚。我们似乎又进入另一个错综复杂的问题中，但是否有一个分子方法可以让我们站稳脚跟？

TREM2

最近，研究人员发现 Trem2（骨髓细胞表达的触发受体 2）与 AD 易感性相关的功能丧失性突变有关。重要的是，单跨膜蛋白 TREM2 在小胶质细胞中独特表达。去年，Yuan 等人报道了富含 TREM2 的小胶质细胞及突起围绕着 Aβ 斑块，表明存在一种会使小胶质细胞围绕这些病变移动的依赖于 TREM2 的机制 (1)。与这个假设一致的是，作者发现 Trem2 的基因操作导致 Aβ 病变周围小胶质细胞的形成减少，从而引发更弥漫但不紧实的斑块。因此，作者提出，小胶质细胞可作为活跃的安全卫士“神经保护性小胶质细胞屏障”，以一种 TREM2 依赖性方式来包围，并（或许）保护神经元免受病理性 Aβ 病变的侵害。

它们是否活跃？

根据华盛顿大学的 Marco Colonna 小组最近发表的一篇值得注意的文章，事实证明它们很可能比较活跃 (2)。通过使用亚细胞分辨率显微镜，Colonna 小组在 AD 小鼠模型组织中的 Aβ 斑块相关小胶质细胞中观察到较大的多泡和多层结构，但仅在没有功能性 TREM2 的情况下。这些结构的外观与自噬增强相吻合，自噬是一种在应激条件下维持细胞代谢的“自食”过程。

自噬存在多种分子标志。通过使用这些标记物的抗体，Colonna 小组在人患者样品和 AD 小鼠模型中检测到，斑块周围的小胶质细胞出现自噬通路分子募集，但仅在没有功能性 TREM2 的情况下。基于这些观察，Colonna 小组假设 TREM2 能在高能量过程中正常维持正常细胞代谢，就像小胶质细胞围绕斑块时的情形。

与自噬的关系

如果这是真的，TREM2 是否会在正常条件下调动正常代谢通路？哺乳动物 rapamycin 靶标 (mTOR) 通路可调节自噬，并且有许多工具可用来检测这一重要通路。通过使用骨髓源性巨噬细胞 (BMDM) 作为小胶质细胞的模型，Colonna 小组在缺失 TREM2 的 BMDM 中观察到 mTOR 激活存在缺陷，表明 TREM2 在正常条件下和需要剧烈代谢的过程中会维持依赖于 mTOR 的信号转导通路。改变这个通路会导致自噬增强。值得注意的是，通过绕过 TREM2 来修复这些代谢通路，通过调动不依赖于 TREM2 的上游通路 (Dectin-1)，或通过下游 ATP 补充，便足以在没有 TREM2 的情况下增强已加强的自噬，至少在体外增强自噬。对这些通路的操作是否能纠正 AD 中已改变的 TREM2 依赖性小胶质细胞功能？

为了解决这个问题，Colonna 小组使用经基因操作、缺失 TREM2 的 AD 小鼠模型。他们发现，饮食补充环肌酸（一种可增强代谢 ATP 再生的肌酸衍生物）可增强 TREM2 缺失型 AD 小鼠的小胶质细胞自噬。最后，当小鼠通过饮食补充环肌酸时，在 TREM-2 缺失型 AD 小鼠中观察到的原本增强的营养不良突触聚集出现减少。这些结果表明，小胶质细胞通常以一种依赖于 TREM2 的方式来包围和容纳病理性 AD 斑块，并且在缺失功能性 TREM2 的情况下，已改变的小胶质细胞代谢可能会导致 AD 进展。

总之，Colonna 小组的发现明显让我们进一步理解小胶质细胞如何在正常脑中发挥作用，以控制病原性斑块，以及小胶质细胞功能障碍如何通过 TREM2 间接导致 AD 和其他神经退行性疾病。但仍留下几个问题，因为 TREM2 如何直接介导这些小胶质细胞功能尚不完全清楚。TREM2 是否是 Aβ 的受体？如果是，那么它们是否只为 Aβ 斑块接纳，而不被其他形式的 Aβ 容纳？如何将小胶质细胞代谢作为治疗靶标来维持最佳功能，尤其是在有 TREM2 突变的患者中？

将来的工作可能为这些紧迫问题提供一些解释。说到脱落，你是否了解 TREM2 突变会导致 TREM2 从细胞表面脱落的情况增强？如果是，那么分泌的 TREM2 的功能是什么，而这如何……

这又是一个错综复杂的问题，另找时间解决吧。

对自噬信号转导感兴趣？轻击/点击下面，下载通路图：

 参考文献

1. Yuan P, Condello C, Keene CD, Wang Y, Bird TD, Paul SM, Luo W, Colonna M, Baddeley D, Grutzendler J (2016) TREM2 haplodeficiency in mice and humans impairs the microglia barrier function leading to decreased amyloid compaction and severe axonal dystrophy.Neuron 90(4), 724-739.
2. Ulland TK, Song WM, Huang SC, Ulrich JD, Sergushichev A, Beatty WL, Loboda AA, Zhou Y, Cairns NJ, Kambal A, Loginicheva E, Gilfillan S, Cella M, Virgin HW, Unanue ER, Wang Y, Artyomov MN, Holtzman DM, Colonna M. (2017) TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer's Disease.Cell 170(4):649-663.e13.