Menin-KMT2A 抑制剂：一种有前景的急性髓性白血病 (AML) 治疗方法

急性髓性白血病 (AML) 是一种侵袭性血癌，占约 80%的成人急性白血病病例，其特征是克隆性造血干细胞和祖细胞不受控制地增殖。^1,2 虽然历经过去数十年，本病最初几乎总是对化疗有反应且预后也有了很大改善，但白血病细胞对免疫逃逸机制激活和化疗耐药性克隆的出现导致复发事件仍相当高。^3-5 

然而，一类靶向 AML 表观基因组的新药物正带来对抗这种侵袭性疾病的希望。Menin 抑制剂正在作为一种有前景的治疗方法出现，特别对具有特定基因异常（例如赖氨酸甲基转移酶 2A (KMT2A) 重排和核仁磷蛋白 1 (NPM1) 基因突变）的 AML 亚型。

本博客回顾了作用机制并概述了目前正处于临床试验的 AML 治疗新策略，以及描述了研究该疾病的研究人员可以使用的关键靶标和 CST^® 抗体。

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AML 表观基因组和作用机制

AML 是突变负荷非常低的遗传异质性疾病。然而有意义的是，这些相对少的突变往往靶向染色质和表观遗传调节物。此外，许多在 AML 中驱动白血病发生的致癌融合蛋白通过表观遗传调节剂的异常表达或特异性重定向来发挥作用。因此，靶向 AML 表观基因组已作为发现更有效治疗的令人兴奋的手段出现。

NPM1 突变型（左图）和 KMT2A 重排型 AML（右图）的作用机制。具有 NPM1c AML 和选择性共突变和/或复发/难治性疾病的成年患者与不良预后有关。NPM1c 占约 30%的 AML 病例，并且五年总生存 (OS) 率是约 50%。遵循现行治疗标准时， KMT2Ar AML 成年患者预后不良，耐药率和复发率高。KMT2Ar 占约 5-10%的 AML 病例，并且 KMT2Ar AML 的五年总生存率 <20%。

目前，临床试验中正研究 Menin 抑制剂，这些抑制剂靶向在 KMT2A 重排型和 NPM1 突变型 AML 中驱动白血病形成的转录程序。^1,2 此类抑制剂的作用机制基于破坏染色质衔接蛋白 menin 与 KMT2A 复合体之间的关键相互作用，这最终导致白血病细胞的分化和凋亡。令人兴奋的是，来自其中单独测试或联合其他协同药物测试这类新药的 I 期和 II 期临床试验的结果显示，在预先治疗的急性白血病患者的安全性和有效率方面结果令人欣喜。^6,7

AML 中的 Menin 依赖性和 KMT2A 重排

KMT2A，也称为混合谱系白血病 1 (MLL1)，于 1992 年从克隆在人类 11q23 白血病遭破坏的基因中发现，并且是果蝇三胸的哺乳动物对应物。^8-12 这个原癌基因编码一个相当大的 (500 kDa) 甲基转移酶，它作为一种关键性表观遗传共激活蛋白发挥作用并且在胚胎发育和造血中发挥关键作用。至关重要得，KMT2A 在一个急性白血病亚类中遭破坏并发生染色体易位。事实上， KMT2A 重排 (KMT2Ar) 出现在大约 10% 的急性白血病和 70-80% 的婴儿白血病中。^13,14 约 70% 的治疗相关白血病也携载 KMT2Ar。^15,16

这些致白血病重排使KMT2A 蛋白的共同 N 端与 80 多个易位伴侣基因发生符合读框融合，这些基因中许多本身就是转录辅因子，包括 AF4、AF9 和 MLLT1/ENL。在 KMT2Ar 白血病中，这些融合蛋白与染色质接合性复合体（包括组蛋白甲基转移酶 DOT1L 和锚蛋白 menin）相互作用，以后续上调对造血细胞增殖和分化至关重要的基因。¹⁷

直接治疗性靶向 KMT2A 融合蛋白尚待实现，但靶向致癌融合复合体的成员已在减缓疾病进展方面显示有前景的效果。酶促抑制对 KMT2Ar 白血病形成和维持至关重要的DOT1在临床前研究中显示出治疗这些癌症的巨大潜力。然而，DOT1L 抑制在早期临床试验中单一药物使用时仅表现出适度活性。¹⁸ 鉴于 menin 在激活白血病转录程序中起到重要作用，^19,20 小分子抑制 menin-KMT2A 相互作用已显示出治疗 KMT2Ar 的强大治疗潜力。^21,22 具体而言，menin 直接与 KMT2A N 端部分内部高度保守的区域相互作用，而该区域在所有 KMT2A 融合蛋白中均保留。这种相互作用促进了融合复合体锚定到染色质上，导致诸如HOXA9 和 MEIS1 等对 KMT2Ar AML 发病机制至关重要的关键靶标异常转录。^23,24

阻断 menin-KMT2A 蛋白质相互作用阻止了 KMT2A 融合复合体在染色质上组装。临床前研究已经确立，在 KMT2Ar 白血病模型中，menin 抑制作用下调 HOXA9 和 MEIS1并逆转白血病发生。^21,25 有趣的是，这类 menin 抑制剂还降低蛋白质的总丰度，而不改变 mRNA 水平。在 KMT2Ar 白血病细胞中，menin 抑制剂促进其与泛素连接酶 CHIP 相互作用，从导致 menin 泛素化增加并随后降解。²⁶ 虽然这种降解的临床效用尚未充分理解，但截至目前，至少六种不同的 menin-KMT2A 抑制剂正在针对急性白血病接受临床评估：DS-1594、BMF-219、JNJ-75276617、DSP-5336、ziftomenib 和 revumenib，对后两者报道了有前景的早期患者缓解数据。^6,7

AML 和其他白血病中的 Menin 依赖性和 NPM1 基因突变

NPM1 基因中突变也是白血病发生的主要驱动因素。事实上，它们出现在多达 30% 的急性白血病中，并且是成人 AML 中最常见的基因变异。²⁷ NPM1 是一种在胞核与细胞浆之间穿梭的伴侣蛋白，但主要是一种核蛋白并执行各种生物学功能。NPM1 野生型的穿梭由两个核输出信号 (NES) 介导：一个两部分核定位信号和一个 C 端核仁定位信号。重要的是，在NPM1 基因外显子 12 中插入是最常见的变异并导致新的 NES在C 端产生，这最终导致突变型 NPM1 (NPM1c) 的稳定胞质去局限化。^28,29 鉴于 NPM1 的多形性作用，NPM1c 错误定位对促进白血病发生至关重要。 

NPM1c AML 和 KMT2Ar 白血病表现出相似的基因表达谱，在 NPM1c AML 中，野生型 KMT2A 和 menin 的相互作用导致 HOXA9- 驱动和 MEIS1 驱动的白血病发生。^30,31 与 KMT2Ar 白血病类似，menin 对 NPM1c AML 的增殖和存活也至关重要，已证明使用 menin 抑制剂成功在 NPM1c 白血病模型中使野生型 KMT2A 复合体去稳定化。^30,31 事实上，上述正在进行的 menin 抑制剂临床试验也正在研究其在携带 NPM1c 的复发或难治性急性白血病患者中的安全性和有效性，有类似的有前景结果。^6,7

混合谱系白血病的未来治疗方向

综上，menin 抑制剂代表了一类令人兴奋的针对 KMT2Ar 白血病和 NPM1c 白血病的新药物，并强调了间接靶向致癌蛋白复合体的重要性。此外，其中HOXA9 和 MEIS1 过表达的其他白血病亚类，例如携带核孔蛋白 98 (NUP98) 重排的那些白血病，也可能对 menin 抑制作用有反应。³² 重要的是，确定合理的联合疗法，例如似乎展示与 menin 抑制有协同效果的 BCL-2 和 FLT3 抑制剂，将对改善疗法效果和防止治疗耐药性至关重要。

用于研究 AML 的 CST 抗体

对于研究 menin-MLL 抑制剂的研究人员，CST 提供了许多经高度验证的 KMT2A/MLL 抗体产品。使用下表按靶标和预期应用探索相关产品。

选择以下参考文献

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仅供研究使用，不得用于诊断流程。24-HMC-54350