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弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的新颖治疗方法

淋巴瘤是淋巴系统(人体免疫系统主要部分)的癌症。淋巴瘤往往起源于淋巴细胞,包括 T 淋巴细胞(T 细胞)和 B 淋巴细胞(B 细胞)。存在多种类型的淋巴瘤,它们大致分为霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤 (NHL)。治疗选项和患者预后因淋巴瘤类型而异。1-2

在美国,B 细胞淋巴瘤约占非霍奇金淋巴瘤病例的 85%。3 例 B 细胞淋巴瘤中 1 例归类为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL),这是一种更具侵袭性的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤亚型。1-3

弥漫性大 B 细胞淋巴瘤疗法的关键挑战

目前,DLBCL 的标准治疗方案是 R-CHOP–利妥昔单抗(一种单克隆抗体)结合化疗药环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和类固醇强的松。该治疗方案在许多患者中消除了 DLBCL;然而,40% 的患者因 R-CHOP 耐药性而出现复发性/难治性病情。这些患者的预后不良,中位总生存期为 6.3 个月。因此,迫切需要为这些患者开发有效疗法,这些有效疗法可以用作早期治疗选项并在复发时使用。4

针对弥漫性大 B 细胞淋巴瘤关键靶标的靶向治疗方法

慢性 B 细胞受体信号转导为大多数 DLBCL 存活所必需;因此,开发针对该通路中靶标成分的抑制剂是一种有意义的可能。正在作为潜在治疗靶标研究的其他失调分子包括 Bcl-2 IRAK4 以及 PI3K通路 NF-kB 通路中的分子。

治疗难治性 DBLBC 时,Btk 抑制剂(如依鲁替尼 )在,起初在临床试验中显现出有前景的结果,直到患者可能因过 Btk 激酶结构域中突变而形成获得性耐药为止。因此,目前正在研究使用依鲁替尼 与其他靶向治疗药(如 Bcl-2 抑制剂—维奈托克或 PI3K 抑制剂—布帕尼西)的联合治疗中。4 然而,Btk 激酶抑制剂不能解决任何可能促成 DLBCL 进展和获得性耐药的潜在 Btk 激酶非依赖性功能。

另一种潜在方法是不抑制 Btk 活性,而是利用 蛋白酶解合体(PROTAC) 技术特异性降解 Btk。这种方法既影响激酶依赖性 Btk 活性,又影响激酶非依赖性 Btk 活性,并在临床前模型中相比依鲁替尼展示出成功。也正探索降解剂技术用于其他 DLBCL 治疗性靶标,包括 IRAK4 和 BCL6。5

针对弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的 CAR-T 方法

已在许多 B 细胞淋巴瘤中观察到 CD19CD20CD22 等 B 细胞标记物的组成型表达,从而使这些标记物成为 CAR-T 细胞疗法的潜在靶标。目前,CD19 CAR-T 疗法已获准用于复发性或难治性 DLBCL 患者。也正在评估其他几种抗原,以便为 CD19 CAR-T 疗法后出现 CD19 抗原突变或下调的 DLBCL 患者提供额外的治疗选项。潜在的 CAR-T 靶标包括 CD20、CD22、CD30CD37CD38最后,靶向多种抗原的双特异性 CAR-T 细胞提供了一种新颖的创新型治疗方法。已经合成 CD19/CD20 双特异性 CAR-T 细胞来识别和结合两种肿瘤抗原,从而可提供一种可以防止肿瘤逃逸的双功能疗法。6-7

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Btk (D3H5) Rabbit mAb #8547: 使用 Btk (D3H5) Rabbit mAb 对石蜡包埋的人 B 细胞淋巴瘤进行免疫组织化学分析。

 

 

选择以下参考文献

  1. 美国国家癌症研究所:https://www.cancer.gov/types/lymphoma
  2. 纪念斯隆凯特琳癌症中心:https://www.mskcc.org/cancer-care/types/lymphoma
  3. 美国癌症协会:https://www.cancer.org/cancer/non-hodgkin-lymphoma/about/b-cell-lymphoma.html
  4. Wang L, Li LR, Young KH. New agents and regimens for diffuse large B cell lymphoma (用于疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的新药物和治疗方案). J Hematol Oncol. 2020 Dec 14;13(1):175. doi: 10.1186/s13045-020-01011-z.
  5. Sun X, Gao H, Yang Y, He M, Wu Y, Song Y, Tong Y, Rao Y. PROTACs: great opportunities for academia and industry (PROTACs:学术界和医学界的巨大机遇). Signal Transduct Target Ther. 2019 Dec 24;4:64. doi: 10.1038/s41392-019-0101-6
  6. Marofi F, Rahman HS, Achmad MH, Sergeevna KN, Suksatan W, Abdelbasset WK, Mikhailova MV, Shomali N, Yazdanifar M, Hassanzadeh A, Ahmadi M, Motavalli R, Pathak Y, Izadi S, Jarahian M. A Deep Insight Into CAR-T Cell Therapy in Non-Hodgkin Lymphoma: Application, Opportunities, and Future Directions(非霍奇金淋巴瘤中深入了解 CAR-T 细胞疗法:应用、机会和未来方向). Front Immunol. 2021 Jun 23;12:681984. doi: 10.3389/fimmu.2021.681984.
  7. Kochenderfer JN, Dudley ME, Kassim SH, Somerville RP, Carpenter RO, Stetler-Stevenson M, Yang JC, Phan GQ, Hughes MS, Sherry RM, Raffeld M, Feldman S, Lu L, Li YF, Ngo LT, Goy A, Feldman T, Spaner DE, Wang ML, Chen CC, Kranick SM, Nath A, Nathan DA, Morton KE, Toomey MA, Rosenberg SA. Chemotherapy-refractory diffuse large B-cell lymphoma and indolent B-cell malignancies can be effectively treated with autologous T cells expressing an anti-CD19 chimeric antigen receptor(化疗难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤和惰性 B 细胞恶性肿瘤可以用表达抗 CD19 嵌合抗原受体的自体 T 细胞有效治疗). J Clin Oncol. 2015 Feb 20;33(6):540-9. doi: 10.1200/JCO.2014.56.2025.

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