弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的新颖治疗方法

淋巴瘤是淋巴系统（人体免疫系统主要部分）的癌症。淋巴瘤往往起源于淋巴细胞，包括 T 淋巴细胞（T 细胞）和 B 淋巴细胞（B 细胞）。存在多种类型的淋巴瘤，它们大致分为霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤 (NHL)。治疗选项和患者预后因淋巴瘤类型而异。^1-2

在美国，B 细胞淋巴瘤约占非霍奇金淋巴瘤病例的 85%。三分之一的 B 细胞淋巴瘤归类为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)，这是一种更具侵袭性的 B 细胞 NHL 亚型。^1-3

弥漫性大 B 细胞淋巴瘤疗法的关键挑战

目前，DLBCL 的标准方案是 R-CHOP–利妥昔单抗（一种治疗单克隆抗体）联用化疗药环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和类固醇强的松。该治疗方案在许多患者中消除了 DLBCL；然而，40% 的患者因 R-CHOP 耐药性而出现复发性/难治性病情。这些患者的预后不良，中位总生存期为 6.3 个月。因此，迫切需要为这些患者开发可以用作早期治疗选项并在复发时使用的有效疗法。⁴

针对弥漫性大 B 细胞淋巴瘤关键靶标的靶向治疗方法

大多数 DLBCL 的存活都需要长期 B 细胞受体信号转导；因此，开发靶向该通路中组分的抑制剂颇具前景。作为潜在治疗靶标正在研究的其他已失调分子包括 Bcl-2 和 IRAK4 以及在 PI3K 通路 和 NF-kB 通路中的分子。⁴

Btk 抑制剂如依鲁替尼最初在治疗难治性 DBLBC 的临床试验中显示出有前景的结果，直到患者形成获得性耐药性，这可能因 Btk 激酶结构域中突变所致。因此，目前正在研究使用依鲁替尼与其他靶向疗法（如维奈托克 Bcl-2 抑制剂或布帕尼西 PI3K 抑制剂）的联合疗法。也正在评估 Btk 抑制剂联用诸如帕博利珠单抗等免疫疗法。⁴ 然而，Btk 激酶抑制剂不能解决可能促成 DLBCL 进展及获得性耐药性的任何潜在 Btk 激酶非依赖性功能。

另一种潜在方法是不抑制 Btk 活性，而是利用蛋白酶解导引嵌合体 (PROTAC) 技术特异性降解 Btk。这种方法既影响激酶依赖性 Btk 活性，又影响激酶非依赖性 Btk 活性，并在临床前模型中相比依鲁替尼展示出成功。也正探索降解剂技术用于其他 DLBCL 治疗性靶标，包括 IRAK4 和 BCL6。⁵

针对弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的 CAR-T 方法

在许多 B 细胞淋巴瘤中已观察到 B 细胞标记物（如 CD19、CD20 和 CD22）组成型表达，使得这些标记物成为 CAR-T 细胞疗法的潜在靶标。目前，CD19 CAR-T 疗法经批准用于复发性或难治性 DLBCL 患者。也正在评估其他几种抗原，以向接受 CD19 CAR-T 疗法后出现突变或 CD19 抗原下调的 DLBCL 患者提供额外的治疗选项。潜在的 CAR-T 靶标包括 CD20、CD22、CD30、CD37 和 CD38。最后，靶向多种抗原的双特异性 CAR-T 细胞提供了一种新的治疗方法。已经合成 CD19/CD20 双特异性 CAR-T 细胞来识别并结合两种肿瘤抗原，从而可提供一种可以防止肿瘤逃逸的双功能疗法。^6-7

使用 Btk (D3H5) Rabbit mAb #8547 对石蜡包埋的人 B 细胞淋巴瘤组织进行免疫组织化学分析。

选择以下参考文献

1. National Cancer Institute, https://www.cancer.gov/types/lymphoma
2. Memorial Sloan Kettering Cancer Center, https://www.mskcc.org/cancer-care/types/lymphoma
3. American Cancer Society, https://www.cancer.org/cancer/non-hodgkin-lymphoma/about/b-cell-lymphoma.html
4. Wang L, Li LR, Young KH. New agents and regimens for diffuse large B cell lymphoma. J Hematol Oncol. 2020;13(1):175. 出版时间：2020 年 12 月 14 日。doi:10.1186/s13045-020-01011-z
5. Sun X, Gao H, Yang Y, et al. PROTACs: great opportunities for academia and industry. Signal Transduct Target Ther. 2019;4:64. 出版时间：2019 年 12 月 24 日。doi:10.1038/s41392-019-0101-6
6. Marofi F, Rahman HS, Achmad MH, et al. A Deep Insight Into CAR-T Cell Therapy in Non-Hodgkin Lymphoma: Application, Opportunities, and Future Directions. Front Immunol. 2021;12:681984. 出版时间：2021 年 6 月 23 日。doi:10.3389/fimmu.2021.681984
7. Kochenderfer JN, Dudley ME, Kassim SH 等人, Chemotherapy-refractory diffuse large B-cell lymphoma and indolent B-cell malignancies can be effectively treated with autologous T cells expressing an anti-CD19 chimeric antigen receptor. J Clin Oncol. 2015;33(6):540-549. doi:10.1200/JCO.2014.56.2025