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胰腺癌:靶向 TME 中的新驱动因素

 

胰腺癌为毁灭性,难以早期诊断。该器官位于体内深处,因此,常规体检期间探查不到肿瘤而患者通常无症状,直到癌肿巨大且往往有转移性为止。1局部化胰腺癌的 5 年生存率癌症是 42%,然而,一旦癌已转移,这个数值就降到 3%。 2不幸的是,所有胰腺癌病例中高达 80% 者在晚期确诊,许多患者在一年内倒在本病脚下。

胰腺癌生物标志物和驱动因素

迫切需要新方法诊断和治疗胰腺癌,尤其胰腺导管腺癌 (PDAC),它构成绝大多数胰腺癌病例且最难治疗。正在探索诸如CA 19-9 MUC5AC 等生物标志物作为预后指标,在联合使用时这些生物标志物具有作为诊断性生物标志物的潜力。3 PDAC 也显示响应于肿瘤的高水平结缔组织增生或结缔组织形成,因此诸如 α-平滑肌肌动蛋白COL1A1纤连蛋白/FN1等纤维化标志物也可能潜在用于追踪治疗反应的研究中。PDAC 中频繁观察到抑癌基因 p16 INK4Ap53SMAD4 的功能丧失突变和 K-Ras的功能获得突变。研究这些突变可以进一步洞悉驱动疾病进展的分子机制,并且有可能确定新的治疗靶标和方法。

靶向肿瘤微环境中的癌相关成纤维细胞

PDAC 的一个显著特征是大量胞外基质 (ECM) 存在于肿瘤块内部,在一些病例中占多达 90%的肿瘤体积。ECM分子构成肿瘤微环境(TME)的重要部分,可以显著影响肿瘤形成。因此,一种针对胰腺癌的有前途、新颖治疗方法是通过靶向 TME 组分(例如代谢底物、ECM 大分子和/或免疫系统组分)的疗法操纵 TME。例如,研究已证明,用 CSF-1RCXCR2 抑制剂靶向巨噬细胞和粒细胞致使 PDAC 肿瘤对免疫检查点抑制剂敏感。4

一种操纵 TME 的方式是瞄准癌相关成纤维细胞 (CAF) 的功能和行为,,癌相关成纤维细胞是主要造成纤维化 TME 的细胞类型。CAF 为异质细胞群体;除了可以抑制肿瘤形成的亚群外,还存在具有促进肿瘤功能的亚群。限制肿瘤的肌成纤维细胞 CAF (myCAF) 有收缩性并表达 α-平滑肌肌动蛋白。促进肿瘤的炎性 CAF (iCAF) 分泌诸如 IL-6 LIF 等细胞因子并促进存活、移行和细胞迁移,这些过程均可促成肿瘤转移。肿瘤细胞附近CAF 细胞中的 TGFβ 信号转导促进 myCAF 特征,而肿瘤经 Jak/Stat 通路分泌 IL1a 则促进 iCAF 特征。研究证明,经由肿瘤抑素 M 受体(OSMR)肿瘤抑素 M(OSM)信号转导可以将 CAF 重新编程为促肿瘤发生性质。此外,OSM缺陷小鼠中植入的肿瘤细胞生长更慢且无转移,从而延缓疾病进展。最后,使用维生素 D 受体激动剂、LIF 阻断性抗体或 CXCR4 抑制剂靶向 CAF 已证明改善对某些疗法(包括化疗和免疫疗法)的反应。这表明,由于 PDAC 肿瘤的纤维化性质,靶向 TME 是另一种可能改善胰腺癌患者临床结局的治疗性方法。

 

21-CAN-37110 胰腺癌英雄

在 Leica® BOND Rx 上,使用 CA 19-9 (C241:5:1:4) Mouse mAb 对石蜡包埋的人正常胰腺组织进行免疫组织化学分析。

 

选择以下参考文献

  1. 美国癌症协会 - 胰腺癌关键统计数据 https://www.cancer.org/cancer/pancreatic-cancer/about/key-statistics.html
  2. 约翰霍普金斯医学 – 胰腺癌预后 https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/pancreatic-cancer/pancreatic-cancer-prognosis
  3. Zhang, J., Wang, Y., Zhao, T. et al.Evaluation of serum MUC5AC in combination with CA19-9 for the diagnosis of pancreatic cancer. World J Surg Onc 18, 31 (2020). https://doi.org/10.1186/s12957-020-1809-z.
  4. Lee BY, Hogg EKJ, Below CR, Kononov A, Blanco-Gomez A, Heider F, Xu J, Hutton C, Zhang X, Scheidt T, Beattie K, Lamarca A, McNamara M, Valle JW, Jørgensen C. Heterocellular OSM-OSMR signalling reprograms fibroblasts to promote pancreatic cancer growth and metastasis. Nat Commun. 2021 Dec 17;12(1):7336. doi: 10.1038/s41467-021-27607-8.

 

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