胰腺癌：靶向肿瘤微环境中的新驱动因素

胰腺癌为毁灭性，难以早期诊断。胰腺器官位于体内深处，因此，常规体检期间探查不到肿瘤而患者通常无症状，直到癌瘤巨大且往往转移为止。¹局限化胰腺癌的五年生存率为 42%，然而，一旦癌已经转移，这个数字就骤降到 3%。²不幸地，高达 80% 的胰腺癌病例在更晚阶段诊断，而许多患者在一年内死于本病。

胰腺癌生物标志物和驱动因素

目前迫切需要新方法诊断和治疗胰腺癌、尤其胰腺导管腺癌 (PDAC)，它占胰腺癌病例的绝大多数且最难治疗。生物标记物如 CA 19-9 和 MUC5AC 等正在作为预后指标受到探索并且在联合使用时具有作为诊断性生物标记物的潜力。³

在 BOND RXLeica Biosystems 上，使用 CA 19-9 (C241:5:1:4) Mouse mAb #68030 对石蜡包埋的人正常胰腺组织进行免疫组织化学分析。

PDAC 还表现出高水平结缔组织增生，或响应于肿瘤的结缔组织形成，因此纤维化标记物如 α-平滑肌肌动蛋白、COL1A1 和纤连蛋白/FN1 也可能在研究中用于跟踪治疗反应。在 PDAC 中经常观察到肿瘤抑制因子 p16 INK4A、p53 和 SMAD4 的功能丧失突变以及 K-Ras 的功能获得突变。

研究这些突变可以进一步洞悉驱动疾病进展的分子机制，并可能有助于确定新的治疗靶标和方法。

靶向肿瘤微环境中的癌相关成纤维细胞

PDAC 的一个显著特征是在肿瘤块内存在丰富的细胞外基质 (ECM)，在某些情况下占多达 90% 的肿瘤体积。ECM 分子构成肿瘤微环境 (TME) 的重要部分并且可以显著影响肿瘤形成。因此，一种有前景的胰腺癌新型治疗方法是使用靶向 TME 组分如代谢底物、ECM 大分子和/或免疫系统成分的疗法操纵 TME。例如，研究已表明，用 CSF-1R 或 CXCR2 抑制剂靶向巨噬细胞和粒细胞使得 PDAC 肿瘤对免疫检查点抑制剂敏感。⁴

一种操纵 TME 的方法是瞄准主要导致纤维化 TME 的细胞类型——癌症相关成纤维细胞 (CAF) 的功能和行为。CAF 是一个不均一细胞群；除了可能抑制肿瘤形成的亚群之外，还存在具有肿瘤促进功能的亚群。肿瘤限制性肌成纤维细胞 CAF (myCAF) 有收缩性并表达 α-平滑肌肌动蛋白。促肿瘤炎性 CAF (iCAF) 分泌诸如 IL-6 和 LIF 等细胞因子并促进存活、运动和细胞迁移——均为可能助长肿瘤转移的过程。肿瘤细胞附近CAF 细胞中的 TGFβ 信号转导促进 myCAF 特征，而肿瘤借助 Jak/Stat 通路分泌 IL1a 则促进 iCAF 特征。研究表明，经由抑瘤素 M 受体 (OSMR)的抑瘤素 M (OSM) 信号转导可令 CAF 重新编程成为促肿瘤生成性。此外，植入 OSM 缺陷型小鼠体内的肿瘤细胞生长更缓慢且不转移，从而延缓疾病进展。最后，已证明用维生素 D 受体激动剂、LIF 阻断抗体或 CXCR4 抑制剂靶向 CAF 改善对某些疗法（包括化疗和免疫疗法）的反应。这表明，由于 PDAC 肿瘤的纤维化性质，靶向 TME 是另一种可能改善胰腺癌患者临床结局的治疗方法。

选择以下参考文献

1. American Cancer Society – Key Statistics for Pancreatic Cancer https://www.cancer.org/cancer/pancreatic-cancer/about/key-statistics.html
2. John Hopkins Medicine – Pancreatic Cancer Prognosis https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/pancreatic-cancer/pancreatic-cancer-prognosis
3. Zhang, J., Wang, Y., Zhao, T. 等人, Evaluation of serum MUC5AC in combination with CA19-9 for the diagnosis of pancreatic cancer. World J Surg Onc 18, 31 (2020). https://doi.org/10.1186/s12957-020-1809-z.
4. Lee BY, Hogg EKJ, Below CR, Kononov A, Blanco-Gomez A, Heider F, Xu J, Hutton C, Zhang X, Scheidt T, Beattie K, Lamarca A, McNamara M, Valle JW, Jørgensen C. Heterocellular OSM-OSMR signalling reprograms fibroblasts to promote pancreatic cancer growth and metastasis. Nat Commun. 2021 Dec 17;12(1):7336. doi: 10.1038/s41467-021-27607-8.