靶向肿瘤微环境：细胞外基质的关键标记物

近年来，癌症研究人员越来越关注细胞外基质 (ECM) 及其在癌症生长和扩散中的作用。当前的研究趋势逐渐从单纯针对癌细胞，转向同时考虑其周围的环境，尤其是 ECM 中发生的变化。

ECM 是由蛋白质和其他分子组成的网络结构，为组织提供结构支撑，并帮助细胞有序排列。但它不仅仅是一个物理框架，还参与调控多种关键的细胞过程，如生长、迁移、生存和分化。

在肿瘤微环境 (TME) 中，ECM 发生显著变化。其重塑过程有时会导致免疫环境减弱，从而使癌细胞免受自然免疫应答的攻击。这些变化还可能为肿瘤的生长与扩散创造有利条件，并通过阻断药物输送、促进治疗耐受性，使癌症更难治疗。随着我们对 ECM 的了解不断加深，它正日益被视为一种治疗靶标。研究人员正在探索如何靶向 ECM 的特定组成部分，以改变其行为，使其不再为肿瘤提供保护，而是转而抑制肿瘤的发展。

在这里，我们将介绍一些被作为潜在靶标研究的关键 ECM 标记物，包括支持肿瘤生长的结构蛋白、与肿瘤进展相关的信号蛋白以及重塑 TME 的 ECM 修饰蛋白。

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结构蛋白：ECM 的基础

结构蛋白构成了 ECM 的骨架。它们负责组织的结构构建和稳定维持——但在癌症中，这些蛋白却可能会促进肿瘤的生长，并增强其对治疗的耐受性。

• 胶原蛋白约占 ECM 的 90%。¹ 虽然胶原蛋白对于健康组织至关重要，但肿瘤中胶原蛋白含量过高常与预后不良相关。胶原蛋白不仅可以促进癌细胞的生长和扩散，还能增强其对治疗的耐受性。² 胶原蛋白的关键标记物包括 COL1A1、COL11A1 和 COL6A。

使用单克隆抗体 COL1A1 (E3E1X) Mouse mAb #66948 对石蜡包埋的人类非小细胞肺癌组织进行免疫组织化学 (IHC) 分析。

• 层粘连蛋白是细胞基底膜结构的重要组成部分。¹ 它们使癌细胞能够附着于基底膜表面，进而在体内迁移并侵袭其他组织，在癌症转移过程中发挥关键作用。³ 层粘连蛋白由三种不同的多肽链组成：α (LAMA)、β (LAMB) 和 γ (LAMC)。

使用重组单克隆抗体 LAMC2 (E9F7M) Rabbit mAb #53884（绿色）、DyLight™ 554 Phalloidin #13054（红色）和 DAPI #4083（蓝色）对 A-431 细胞（表皮样癌的模型人类细胞系）进行免疫荧光分析。

• 弹性蛋白通常为组织提供柔韧性和弹性。然而，当其发生降解时，会产生弹性蛋白衍生肽 (EDP)，而研究表明这些肽可促进肿瘤发展。^1,4

促肿瘤蛋白：促进生长和扩散

一些 ECM 蛋白不仅可以支持结构，还能主动促进肿瘤进展。接下来的一组标记物与肿瘤侵袭性、转移性增强以及治疗耐受性增加密切相关。

• 纤连蛋白已被证明有助于癌细胞生长和扩散。在上皮-间质转化 (EMT) 过程中，其表达水平上调，并与肿瘤侵袭性和转移能力的增强密切相关。因此，高水平的纤连蛋白可能表明癌细胞已向间充质状态转变。

使用重组单克隆抗体 Fibronectin/FN1 (E5H6X) Rabbit mAb #26836 对石蜡包埋的人乳腺导管癌组织进行免疫组织化学分析。

• Tenascin-C 可促进 TME 内的细胞迁移，一些研究表明它对于肿瘤细胞的转移至关重要。⁵ 这种肿瘤基质成分在高度侵袭性癌症中通常呈高水平表达。
• Thrombospondin-1 是一种调节细胞粘附、迁移、细胞凋亡、炎症、血管功能和癌症发展的 ECM 蛋白。它还可以通过阻止新血管形成（血管生成）来减缓肿瘤的生长。⁶

使用 Thrombospondin-1 (D7E5F) Rabbit mAb #37879 对不同上皮细胞、上皮样细胞和成纤维细胞系（ACHN、ScaBER、LN18、mIMCD-3 和 MEF）提取物进行蛋白质印迹分析。

• 骨桥蛋白 (OPN) 已被证明参与细胞黏附和迁移，从而进一步促进肿瘤的转移。它还在肿瘤发生过程中发挥作用，可促使正常细胞转化为癌细胞，进而加速疾病进展。⁷ 目前，人们正在将其作为潜在的治疗靶标进行研究。⁸
  

使用重组单克隆抗体 Osteopontin/SPP1 (E9Z1D) Rabbit mAb #88742 对石蜡包埋的小鼠卵巢组织进行免疫组织化学分析。

ECM 修饰蛋白：重塑肿瘤微环境

最后一组蛋白质，即 ECM 修饰蛋白质，能够改变 ECM，从而导致癌细胞扩散。

• 透明质酸是 ECM 中的一种糖胺聚糖 (GAG)，可影响肿瘤细胞增殖、凋亡、血管生成和转移。它形成 TME 的屏障，阻碍药物输送到肿瘤部位。⁹
  

使用 Hyaluronan Complete Tissue Staining Kit (Alexa Fluor^® 488) #53721（绿色）和 DAPI #4083（蓝色）对石蜡包埋的人结肠腺癌组织进行免疫组织化学分析。

• 赖氨酰氧化酶 (LOX) 是一种参与胶原蛋白和弹性蛋白之间交联形成的酶。它通过强化 ECM 来促进肿瘤生长。
• 基质金属蛋白酶 (MMP)，特别是MMP-2、MMP-9、MMP-1 和 MMP-14（也称为 MT1-MMP），是分解 ECM 组分的酶，可使癌细胞更具扩散性。

使用重组单克隆抗体 MMP-9 (D6O3H) XP^® Rabbit mAb #13667 对未经处理 (-) 或经过 TPA #4174（200 nM，48 小时；+）处理的 U-2 OS 细胞的提取物和浓缩培养基进行蛋白质印迹分析。正如预期的那样，MMP-9 是由 TPA 处理诱导的。

• Versican 是一种硫酸软骨素蛋白聚糖 (CSPG)，可与 ECM 成分相互作用，从而促进癌细胞增殖、存活、血管生成、侵袭和转移。
• Periostin 是一种参与损伤后 ECM 重塑的基质细胞蛋白，可促进细胞增殖、存活和黏附，并最终导致癌细胞转移。

为什么细胞外基质在癌症研究中如此重要

随着该领域的不断发展，这些标记物有望在引领新一代癌症治疗中发挥核心作用。

研究人员通过深入揭示这些蛋白的独特性质及其对 ECM 在癌症进展中的影响，期望开辟创新的治疗策略。

参考文献

1. Huang J, Zhang L, Wan D, et al. Extracellular matrix and its therapeutic potential for cancer treatment. Signal Transduct Target Ther. 2021;6(1):153. Published 2021 Apr 23. doi:10.1038/s41392-021-00544-0
2. Fang M, Yuan J, Peng C, Li Y. Collagen as a double-edged sword in tumor progression. Tumour Biol. 2014;35(4):2871-2882. doi:10.1007/s13277-013-1511-7
3. Aleman JD, Young CD, Karam SD, Wang XJ. Revisiting laminin and extracellular matrix remodeling in metastatic squamous cell carcinoma: What have we learned after more than four decades of research?. Mol Carcinog. 2023;62(1):5-23. doi:10.1002/mc.23417

4. Wang Y, Song EC, Resnick MB. Elastin in the Tumor Microenvironment. Adv Exp Med Biol. 2020;1272:1-16. doi:10.1007/978-3-030-48457-6_1

5. Sun Z, Schwenzer A, Rupp T, et al. Tenascin-C Promotes Tumor Cell Migration and Metastasis through Integrin α9β1-Mediated YAP Inhibition. Cancer Res. 2018;78(4):950-961. doi:10.1158/0008-5472.CAN-17-1597
6. Ming-Ping Wu, Li-Wha Wu, Cheng-Yang Chou (2016) The anticancer potential of thrombospondin-1 by inhibiting angiogenesis and stroma reaction during cervical carcinogenesis, Gynecology and Minimally Invasive Therapy, Volume 5: 2, 48-53
7. Zhao H, Chen Q, Alam A, et al. The role of osteopontin in the progression of solid organ tumor. Cell Death Dis. 2018;9(3):356. Published 2018 Mar 2. doi:10.1038/s41419-018-0391-6
8. Bandopadhyay M, Bulbule A, Butti R, et al. Osteopontin as a therapeutic target for cancer. Expert Opin Ther Targets. 2014;18(8):883-895. doi:10.1517/14728222.2014.925447
9. Zhao J, Chen J, Li C, Xiang H, Miao X. Hyaluronidase overcomes the extracellular matrix barrier to enhance local drug delivery. Eur J Pharm Biopharm. 2024;203:114474. doi:10.1016/j.ejpb.2024.114474