对于免疫肿瘤学研究而言，这是一个激动人心的时刻，因为人们正在从不断扩大的细胞类型集合中寻找潜在的预测生物标志物。在这个由 CST 研发科学家 Sarah Klein 博士主讲的 5 分钟视频中探索肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 的可塑性以及区分 M1 和 M2 功能状态的挑战。
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视频字幕：了解 TME 中巨噬细胞的研究进展和挑战
我们免疫系统的一个重要作用就是能区分体内的正常健康细胞与癌细胞。癌细胞方面的主要问题是它们通常会找到避免被免疫系统攻击的方法。通常，肿瘤微环境中的免疫抑制蛋白（例如 PD-1 和 IDO）表达升高时，便会出现这种情况。
过去的 15 年中，特异性阻断免疫抑制蛋白以激活 T 细胞和适应性免疫应答的疗法经证实在治疗癌症方面具有疗效。基于这样的成功，正在对靶向先天免疫系统（例如巨噬细胞和树突细胞）的疗法进行临床前和临床研究。
尽管在免疫疗法方面获得了空前的成功，但科学家们仍然致力于做得更好。并不是所有患者都会对治疗产生反应，所以科学家们正在尝试检测可以提前预测患者是否会对免疫疗法产生反应的生物标记物。这样就使每个人都能够接受更可能获得成功的个体化治疗策略。这些所谓的预测性生物标记物可以是免疫抑制蛋白本身，例如 PD-L1，也可以是某些免疫抑制细胞类型的聚集，例如肿瘤相关的巨噬细胞（也称为 TAM）。
巨噬细胞对于癌细胞的发育、维持及根除很重要。通常，肿瘤微环境中以及创伤愈合点处的巨噬细胞可能会极化成两种功能状态：M1 或 M2 巨噬细胞。M1 极化巨噬细胞被称为经典激活的巨噬细胞，通过干扰素-γ 等细胞因子被激活，而且会产生促炎和免疫刺激细胞因子，例如白介素-12 和 23。科学家们已证实，M1 巨噬细胞具有抗肿瘤特性，因为它可清除和破坏吞噬的肿瘤细胞并刺激型辅助性 T 细胞 1 型应答。
M2 极化巨噬细胞也称为替代激活的巨噬细胞，通过白介素-4、10 和 13 等细胞因子激活被激活。大多数肿瘤相关巨噬细胞或 TAM 被认为与 M2 巨噬细胞相似。这些细胞在将炎症与癌症联系在一起时起到重要作用。它们所表达的抗炎细胞因子、清道夫受体、血管生成因子和蛋白酶的水平比其 M1 型极化细胞所表达的更高。TAM 可重新编程免疫抑制微环境，并促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。它们可刺激肿瘤血管生成，并抑制 T 细胞介导的抗肿瘤免疫应答。随着 TAM 和恶性肿瘤之间的关系愈加明确，研究显示它们可能是癌症诊断、预后和治疗靶标的潜在生物标记物。出于此原因，明确区分 M1 和 M2 极化巨噬细胞极其重要。
事实上，M1 和 M2 的功能状态是一个连续状态的两个极端，其中肿瘤微环境下细胞因子的水平较高或较低会使它们之间的平衡倒向这一端或那一端。此外，巨噬细胞具有可塑性，因此假设在适宜的环境下受到适当的刺激，M1 巨噬细胞可能会变得更像 M2，反之亦然。
这使这些细胞类型的区分变得非常困难。必须使用不止一种标记物才能确定 M1 或 M2 功能状态，因此可能需要通过流式细胞术、免疫荧光法或免疫组织化学法进行多重标记。当检测到特定于每种功能状态的少数蛋白时，科学家们继续努力以检测更好、更具特异性且可以描述这两种状态的标记物。控制巨噬细胞功能状态的许多蛋白都位于胞内，从而导致胞外标记不足，因此同时结合胞内外检测的复杂实验步骤非常必要。
如果说情况还不够复杂的话，M1 与 M2 功能状态所涉及的几种关键蛋白在小鼠模型和人类之间存在差异，这使得生物标志物从临床前研究到临床应用的转化有时难以实现。对于免疫学家来说，这是一个既令人振奋又充满挑战的时代。要理解先天免疫细胞（尤其是巨噬细胞）在癌症及其他多种疾病研究领域中的作用，我们仍有大量工作亟待完成。
参考文献
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Biswas SK, Mantovani A. Macrophage plasticity and interaction with lymphocyte subsets: cancer as a paradigm. Nat Immunol. 2010;11(10):889-896. doi:10.1038/ni.1937
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