什么是衰老？

细胞衰老通过永久性细胞周期停滞来定义。衰老细胞随年龄积累，导致正常的老化过程以及年龄相关疾病。衰老、老化和年龄相关病变（包括癌症、神经退行性变以及代谢和心血管疾病）之间的联系在很大程度上推动了衰老研究领域的进展。

Hayflick 和 Moorhead 首先将细胞衰老描述为当培养细胞达到其复制极限（复制衰老）时发生的永久性细胞周期停滞。这是由经历足够分裂而引起端粒缩短的细胞定义的，端粒缩短引起 DNA 损伤 (DDR) 并因此导致细胞周期停滞。

衰老可以由多种细胞应激因素诱导，如癌基因、氧化应激或化学疗法。现在，细胞衰老的特征是稳定的应激诱导的细胞周期停滞，伴随着增强的分泌表型，称为衰老相关分泌表型 (SASP)。

衰老相关的细胞周期停滞通常涉及由于持续的 DNA 损伤而通过 p53/p21 Waf1/Cip1 和/或 Rb/p16 INK4A 通路抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK)。癌基因诱导的衰老 (OIS) 是由癌基因激活或肿瘤抑制因子失活引起的持续抗增殖反应。从细胞周期去除肿瘤前细胞起着保护性的抗致瘤作用。化学治疗剂还可以通过诱导持久性 DDR 来导致细胞衰老。化学疗法诱发的疲劳可能是衰老细胞积聚的结果，因为通过清除衰老细胞可以减轻小鼠的疲劳。 

SASP 由分泌的细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶的高度复杂混合物组成，其确切成分随细胞和组织环境以及诱导衰老的刺激而显著不同。这些分泌因子促进与相邻细胞和免疫系统的通信，最终影响衰老细胞的命运。例如，SASP 将免疫细胞募集至衰老细胞，从而促进其清除，发挥肿瘤抑制功能。然而矛盾的是，已表明 SASP 可通过分泌促进血管生成、细胞外基质重塑或上皮-间质转化 (EMT) 的因子来促进肿瘤细胞发展。

区分性特点

重要的是要注意，目前尚无通用的衰老标记。研究人员必须总体评估几种与衰老相关的标记，以提供衰老表型的证据，因为在衰老细胞中表达的标记取决于衰老刺激、细胞类型和时机。

一些常用的衰老标记物与衰老相关的细胞周期停滞有关。实例是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，例如 p16 ^INK4A 或 p21 ^Cip1，通过对 DNA 修复蛋白（例如 53BP1 或 γH2A.X）染色观察到的持久性 DNA 损伤灶，并且缺乏增殖标记 Ki67。

SASP 因子（如 TNFα、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、基质金属蛋白酶 (MMP)）和 HMGB1 的胞核定位丧失也是常用的衰老标志物。

其他标志物包括：因溶酶体含量和活性增加而导致的衰老相关 β-半乳糖苷酶活性、因衰老细胞中核膜变化而导致的层粘连蛋白 B1 丢失、苏丹黑 B (SBB) 引起的脂褐质染色增加以及形态变化（如细胞体膨大、变扁）。

衰老细胞也可按广泛的表观遗传重塑进行分类。HIRA 和 ASF1A 染色质重塑器确立了与衰老相关的异染色质灶 (SAHF)，与三甲基化组蛋白 H3 赖氨酸 9 (H3K9me3) 的增加共同成为衰老的另一个标志。

衰老与疾病

尽管衰老在肿瘤预防、发生过程中的重塑以及伤口愈合中起着有益的作用，但衰老细胞在一生的过程中积累会导致衰老和与年龄有关的疾病。衰老细胞随着生物体的衰老而积累，如果没有被免疫系统清除，则会导致许多与年龄有关的病理，包括癌症、心血管疾病、动脉粥样硬化和 2 型糖尿病。

人们认为衰老细胞对衰老生物体的有害影响主要是由 SASP 因子引起的。除了创造炎症环境外，SASP 因子还可以诱导旁分泌衰老，从而阻碍周围组织的再生能力。

在小鼠模型中，清除衰老细胞可延长寿命并改善健康寿命。目前正在临床试验中测试一类消除衰老细胞的药物Senolytics治疗人类的年龄相关性疾病。一些衰老药物靶向抗凋亡途径，当它们在衰老细胞中活跃时，可以抵抗细胞周期检查点诱导的细胞死亡。

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供查阅

Rodier F, Campisi J. (2011) J Cell Biol. 192(4):547-56.
细胞衰老的四个方面。

He S, Sharpless NE. (2017) Cell. 169(6):1000-1011.
健康与疾病中的衰老。 

Li T, Chen ZJ (2018) J Exp Med. 215(5):1287-1299.
cGAS-cGAMP-STING 通路将 DNA 损伤与炎症、衰老和癌症联系起来。

Hernandez-Segura A, Nehme J, Demaria M. (2018) Trends Cell Biol. 28(6):436-453.
细胞衰老的标志。

Qin S, Schulte BA, Wang GY. (2018) World J Clin Oncol. 9(8):180-187.
衰老诱导在癌症治疗中的作用。

Lee S, Schmitt CA (2019) Nat Cell Biol. 21(1):94-101.
癌症中衰老的动态性质。