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乳腺癌宣传月:关于 BRCA 基因您需要了解的信息

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每年,大约有 13% 的美国女性和 25% 的全球女性得知自己患有乳腺癌,这一消息让人感到心情沉重。乳腺癌是最常被诊断出的癌症,预计 2020 年全球将有 684,996 人因该病死亡。在过去的四十年里,十月被公认为全国乳腺癌宣传月,以提高人们的认识并降低这一数字。这包括向人们宣传早期发现的重要性,因为当癌症仍处于局部状态时,5 年的相对存活率高达 99%。这对于遗传了乳腺癌功能丧失 (BRCA) 突变的患者尤为重要,因为 55-65% 携带 BRCA1 基因突变的女性和 45% 携带 BRCA2 基因突变的女性会在 70 岁之前患上乳腺癌。

如果患者在未患癌的情况下得知自己携带 BRCA 基因突变,这可能会影响医生为其安排乳房 X 光检查的时间和努力程度,并可能导致她们考虑预防性乳房切除术是否为正确的治疗方法。然而,许多人都是在确诊后才知道自己携带 BRCA 基因突变。携带 BRCA 基因突变也会影响人们对抗这种疾病的方式。奥拉帕尼PARP 抑制剂对治疗 BRCA 相关癌症非常有效,并且是带有这种突变的患者唯一可用的靶向治疗方法。然而,即使采用 PARP 抑制剂治疗,复发率仍然很高。因此,为了实现没有乳腺癌的未来,迫切需要开发新的 BRCA 特异性疗法。

BRCA1 和 BRCA2——有什么区别?

BRCA1BRCA2 突变都在修复双链 DNA 断裂中发挥作用,并且在一般文献中提及乳腺癌类型时通常不区分。然而,这两种突变之间的差异可能至关重要。与携带 BRCA2 基因突变的女性相比,携带 BRCA1 基因突变的女性患乳腺癌的风险略高。携带 BRCA1 基因突变的男性一生中患男性乳腺癌的风险为 1-5%,但如果突变位于 BRCA2 基因中,则终生患癌风险为 5-10%。此外,具有 BRCA1 突变的癌症更有可能呈三阴性,这意味着它们不表达雌激素受体、孕激素受体或 HER2,这使得它们更具侵袭性且更难治疗。另一方面,具有 BRCA2 突变的癌症通常呈雌激素受体阳性。

BRCA1 (E5S9G) Rabbit mAb #50799在 Leica BOND RX 上使用 BRCA1 (E5S9G) Rabbit mAb #50799 对石蜡包埋的人导管乳腺癌组织进行免疫组织化学分析。

因此,分别处理这两种突变可能会产生更有效的治疗方法。两者都在 DNA 修复通路中发挥作用,但作用不同。1 BRCA1 是损伤检查点激活剂并修复 DNA,而 BRCA2 是同源重组所需的关键组分。因此,了解每个基因如何促进肿瘤的发生和进展可能会带来更有效的同工型特异性疗法。

对抗 BRCA 突变癌症的新治疗方法

虽然 BRCA1 或 BRCA2 特异性疗法仍处于开发阶段,但 PARP 抑制剂是目前 FDA 批准用于 BRCA 相关乳腺癌的唯一靶向疗法。PARP 酶参与应激时的 DNA 修复。当它们被抑制时,由于 PARP 和 BRCA 相关修复机制的丧失,肿瘤 DNA 修复集体缺乏,从而导致细胞死亡。

然而,由于肿瘤产生耐药性的比例很高,PARP 抑制剂作为单一疗法在治疗 BRCA 突变乳腺癌方面取得的成功有限。研究表明,PARP 抑制剂耐药性可由分子信号转导事件引起,这些事件导致同源重组的恢复、反向突变、药物外排增加和复制叉的恢复。2 对具有 BRCA1 或 BRCA2 突变的匹配原发性和复发性肿瘤进行了进一步分析,并得出了关于肿瘤如何产生耐药性的同种型特异性见解。3

为了克服这个问题,研究人员还可以靶向驱动 BRCA 相关癌症耐药性的机制,或寻找靶向不涉及 PARP 的 DNA 修复通路的方法。4 此外,临床前和临床试验正在评估 PARP 抑制剂与其他药物联合使用的功效。5 目前正在研究将 PARP 抑制剂与细胞周期检查点抑制剂CDK 抑制剂、靶向表观遗传和翻译后修饰的药物以及 DNA 损伤剂相结合的联合治疗策略。利用免疫疗法的研究也值得关注,因为它们正在对 PARP 抑制剂与免疫检查点抑制剂、抗体药物偶联物和工程化肿瘤浸润淋巴细胞的联合使用进行评估。

确定 BRCA 突变如何显著增加患癌症的几率,使携带这种突变的人能够采取预防措施。然而,许多人在意识到自己携带这种突变之前就患上了乳腺癌。PARP 抑制剂是 FDA 批准的唯一可用的靶向治疗药物,但不幸的是,由于获得性耐药率高,其治疗效果有限。开发可以单独使用或与 PARP 抑制剂联合使用的其他疗法将为携带者在努力彻底根除癌症时提供更多选择。

其他资源

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选择以下参考文献 

  1. Roy R, Chun J, Powell SN. BRCA1 and BRCA2: different roles in a common pathway of genome protection. Nat Rev Cancer. 2011;12(1):67-68. Published 2011 Dec 23. doi:10.1038/nrc3181.
  2. Dilmac S, Ozpolat B. Mechanisms of PARP-Inhibitor-Resistance in BRCA-Mutated Breast Cancer and New Therapeutic Approaches. Cancers (Basel). 2023;15(14):3642. Published 2023 Jul 16. doi:10.3390/cancers15143642.
  3. Shah JB, Pueschl D, Wubbenhorst B, et al. Analysis of matched primary and recurrent BRCA1/2 mutation-associated tumors identifies recurrence-specific drivers. Nat Commun. 2022;13(1):6728. Published 2022 Nov 7. doi:10.1038/s41467-022-34523-y.
  4. Giudice E, Gentile M, Salutari V, et al. PARP Inhibitors Resistance: Mechanisms and Perspectives. Cancers (Basel). 2022;14(6):1420. Published 2022 Mar 10. doi:10.3390/cancers14061420.
  5. Luo L, Keyomarsi K. PARP inhibitors as single agents and in combination therapy: the most promising treatment strategies in clinical trials for BRCA-mutant ovarian and triple-negative breast cancers. Expert Opin Investig Drugs.  2022;31(6):607-631. doi:10.1080/13543784.2022.2067527.  
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Andrea Tu 博士
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Andrea Tu 博士是痴迷于了解最新科学趋势和发展的 Kallidus Group 科学营销部经理。她取得加州大学伯克利分校分子生物学与细胞生物学博士学位,在那里,她研究了 TGF-β 信号转导通路中的 Smad 翻译后修饰。20 年来,Andrea 先后在加州大学圣地亚哥分校、索尔克研究所、斯坦福大学、安捷伦科技公司和 Bio-Techne 从事研发、销售支持和营销等技术岗位。

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