我是谁：细胞识别危机会导致癌症进展吗？

           哈佛生物学家 Elizabeth “Betty” Hay 于1980 年代率先描述了上皮-间质转换 (EMT) 过程，分化的上皮细胞转变为具有更多间充质特征的细胞。

           Hay 使用创新的电子显微镜技术，得出了令人惊讶的发现，即鸡胚胎原条中的上皮细胞经历了“逆向”发育，挑战了人们普遍认为的分化只能朝一个方向进行的观点。这些上皮细胞的“去分化”导致其转化为能动的纺锤形细胞，随后其迁移远离其起源部位，并有助于远处组织的形态发生。Hay 等人抽丝剥茧的研究以及随后的其他研究表明，这种表型可塑性的显著表现（被 Hay 称为“上皮到间质转化”）是动物发育的关键且几乎普遍的特征。

         经历 EMT 的细胞表现出一系列的表型变化，现在其中许多被认为是 EMT 过程的标志[19487818]。这些包括顶端-基底端极性的丧失、肌动蛋白细胞骨架的去极化以及将细胞与其临近连接的连接复合物的分解。新兴的间充质细胞采用独特的形态，主要通过粘着斑与其相邻的细胞或底物相互作用，并表现出能动行为，并通过与细胞外基质成分的相互作用而得到促进。

           此后的生化和遗传研究表明，这些表型改变与控制细胞表型的特定基因表达的改变有关。例如，一组转录抑制因子的表达增加（例如，SNAIL、TWIST、ZEB1）导致维持上皮表型所需的细胞粘附蛋白（例如，E-钙粘素、肌间线蛋白）的表达下调。同样，是与间充质鉴别相关的选定基因（例如，α-SMA、波形蛋白、FSP1/S100A4）的上调，以及促进或帮助细胞迁移的细胞外基质相关因子（例如，纤连蛋白、玻连蛋白）的表达增加。上述 EMT 转录因子的表达通常在细胞外和/或细胞内信号传导途径的上游激活之后进行，其中许多因其在正常动物发育中的重要作用而被识别。其中最重要的是 TGF-β、Wnt、FGF 和 Hedgehog 通路，它们通过经典的细胞内信号转导级联反应发挥作用（例如 ERK、MAPK、PI3K/AKT、Ras、SMAD 等）。  

           根据背景，EMT 的过程已被进一步分为三种不同的亚型。I 型为正常胚胎发育的一部分发生的上述去分化事件。II 型为在伤口愈合及相关的纤维化过程中发生的 EMT。最后，III 型 EMT 去分化程序，有研究提出可促使肿瘤细胞的转移转化 (18485877)。尽管在胚胎发育过程中细胞表型可塑性的概念在某种程度上更容易被接受，但如针对 EMT II 型和 III 型所建议的，定型上皮细胞的去分化以及该过程对疾病进展的作用仍然是一个颇有争议的话题 [26784242]。尤其是后者的亚型被 Hay 形容为可能是 EMT 的“最可怕”表现 [8714286]，自从首次描述 EMT 以来，就已经引起了最激烈的争论 [27042694]。

           那么，这种细胞鉴别危机确实在癌症进展中起作用吗？长期以来，难以在体内观察 EMT 使得无法决定性地证明这点。此外，据认为转移通常复制其起源部位的表型，从而需要从间充质回到上皮状态的定向再分化。考虑到可能导致初始肿瘤形成的遗传和/或表观遗传学破坏，某些人认为这种短暂的、可逆的但部分受控的可塑性是不可能的 (23201165)。其他研究要么未能在 EMT 的受控诱导后诱导肿瘤转移，要么在没有经典 EMT 基因表达的情况下观察到转移，从而得出结论 EMT 不是转移发生的先决条件 (26560033)。

           然而，Weinberg 实验室的最新研究可能揭示了为什么某些方法未能支持 EMT 与转移的联系。Kröger et al. (2019) 证明，当乳腺癌细胞处于上皮和间充质鉴别边界之间的中间“混合”状态时，其致癌潜力最大 (30910979)，而完全间充质诱导则显著降低了启动肿瘤潜能。Weinberg 博士在 2019 年美国癌症研究协会 (AACR) 年会上报告的发现更具启发性，即处于这种“混合”（E/M）状态的细胞在逃避免疫检测方面可能更有效，从而进一步增强其致瘤潜力。

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[1] 随后将“转化”一词替换为“转换”，以区别于恶性转化，并更好地描述了 EMT 固有的可塑性，随后证明了 EMT 是可逆的，该过程恰当地称为间充质-上皮转化 (MET)。