上个月热点是美国癌症研究协会 (AACR 2023) 年度会议，这次会议汇集近 22,000 名专门从事癌症研究所有方面的实验室科学家和临床研究者。展演了大量可能具有变革性突破的研究，从而表明该领域近年来取得多大进展。
癌症免疫学仍然是关键焦点，展会上众多展演和海报突显我们对免疫系统在癌症发展或治疗中所起各种作用的理解取得显著进展。展会上备受关注的免疫疗法模式包括双特异性抗体、BiTE、嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞和新抗原特异性 TCR-T。CST 免疫学产品设计与战略研究员 Amrik Singh 表示：“靶向不同抗原的治疗模式数目日益增加，联合基因编辑技术和合成生物学的威力，将为成功治疗仍然难以实现治疗性干预的癌症类型提供更多机会。”
CST 在 AACR 2023 上的展位。
肿瘤学研究人员使用的日益复杂的工具和技术在展会上尤为突出。“空间生物学绝对是个重要话题，很明显这是与会者感兴趣的领域，”CST 细胞生物学首席产品营销经理 Paulina Leung-Lee 说：“几乎所有关于空间生物学平台的探讨都座无虚席。”
利用机器学习和人工智能来理解癌症的复杂性也普遍取得进展，这不仅仅是为了解读单个细胞数据和空间数据，而且也作为实现个体化医疗的方式。来自临床前和临床研究的数据集日益庞大，旨在解读这些数据集的新技术正在促进开发经工程化以根据患者独特的生物学做出反应的新颖靶向疗法。
产品设计与战略高级总监 Antony Wood 表示：“利用不断扩大的生物信息和生化信息知识库精心设计疗法的能力，使靶向治疗的未来前景难以置信地光明。”“基于患者生物学的个体化方法正在成为现实。”
一个最著名的个性化医疗例子是 Moderna 和 Merck & Co 展演黑色素瘤个体化 mRNA 疫苗的积极数据。这些令人兴奋的新颖疫苗靶向个体肿瘤突变产生的新抗原，而不是也可能存在于健康组织中的肿瘤相关靶标。与 Merck 的免疫疗法检查点抑制剂 Keytruda 联合使用时，mRNA 疫苗降低复发或死亡风险达 44%。
“然而，癌症仍然非常成功地响应于疗法进化出耐药机制，”Antony 继续说道：“虽然开发个体性化治疗药仍是一个令人兴奋和有前途的治疗途径，但克服耐药性仍将是一个巨大的前进挑战。”
靶向 KRAS 信号转导通路也普遍取得进展，展会的开幕环节完全专注于探索靶向突变 KRAS 肿瘤的最新突破。虽然在这个领域已有显著进展，但很明显，在我们可以宣布广泛、持久的反应之前，需要深入研究。考虑肿瘤与其高度动态性微环境之间相互作用的多种方法正在取得进展，但在许多方面，我们对这些相互作用的理解仍处于初级阶段。
为了解析展会上展演的大量信息，我们请 CST 科学家分享他们感兴趣的趋势和讨论，以及他们对癌症治疗未来最感兴趣的领域。
AACR 2023：关键趋势、探讨和主题
CAR-T 细胞与癌症免疫疗法的未来
Amrik Singh，免疫学产品设计与策略研究员
“在 AACR 2023 年会，人们继续高度关注利用 CAR 工程化免疫细胞的力量攻击多种类型的实体瘤。包括自然杀伤细胞 (NK) 和巨噬细胞在内的不同细胞平台与合成生物学及基因编辑技术的组合正用于设计更持久且能够超越免疫抑制性肿瘤微环境的免疫细胞。
在展演“不太可能开发 CAR-T 细胞”中，CAR-T 细胞疗法开发先驱 Carl June 博士讨论了一种使用单一 CAR 构建体靶向多种类型血癌的新颖新方法。宾夕法尼亚大学 June 实验室正致力于生成靶向所有造血细胞（血小板和红细胞除外）上表达的CD45 表面抗原的 CAR-T 细胞。CD45 表达在临床观察到的血液恶性肿瘤中也维持。June 实验室将基因编辑技术应用于抗 CD45 CAR-T 细胞，删除 CD45 胞外结构域内部由 CAR scFv 识别的表位，以防止 CAR-T 细胞自相残杀，同时仍保留 CD45 功能。此外，他们删除了患者造血干细胞 (HSC) 区室中 CD45 内部的相同表位。
给予使用基因编辑的抗 CD45 CAR-T 细胞和基因编辑的 HSC 引起根除将会表达野生型 CD45 的 CD45+ 血癌，同时让患者建立抵抗CAR-T 细胞攻击的新造血细胞区室 。”
重新思考可药用蛋白质的结构特征
Antony Wood，产品设计与战略高级总监
“经典蛋白质建模方法如晶体学表明，仅大约 15% 的蛋白质含有可以配合小分子有效可药用的结构特征，通常为深袋。这表明，任何鉴定的新疾病蛋白质有 85% 的几率标示为不可药用。然而，来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的 Greg Bowman 博士利用生物物理数据，结合解释蛋白质行为高度动态本质的计算机模拟方法和机器学习方法，展示许多蛋白质含有所谓“隐藏袋”，这些袋用传统蛋白质结构分析不可见，但却是小分子靶向的候选者。在全体会议上探讨“如果您最推崇的蛋白质都可药用，那会怎样？”Bowman 博士对多种疾病相关蛋白质展示这个概念的原理验证。他还介绍了一个专注于计算识别隐袋的全球开源神经网络 PocketMiner。他们的数据表明，在多达 50% 以前认为不可药用的蛋白质中存在隐藏袋。
这个发现的后果可能为开创性，并可能显著扩大可药用蛋白质组的范围。”
肿瘤特异性药物递送新技术
Jing Li，细胞生物学组资深科学家
“AACR 2023 上有人专注于肿瘤特异性药物递送新技术，我对此感到特别兴奋，而且相信这将影响未来癌症治疗。在展会上，两场关于这方面的探讨让我印象深刻。
第一场探讨“药物发现和工程化的新概念”由斯坦福大学的 Jennifer Cochran 博士呈献并讨论了一种基于肽的药物递送系统。Cochran 博士的新颖方法使用了多特异性整合素结合肽 (PIP)，这是一种已知在体内与肿瘤结合的肿瘤相关整合素。PIP-药物接合物是一种小分子且是一种有前途的递送方法，原因是它可以轻易穿透肿瘤块供递送。在呈献的小鼠模型中，PIP-CpG（TLR9 激动剂）治疗使肿瘤微环境 (TME) 从促肿瘤变成抗肿瘤 TME。
普渡大学的 Andrea Kasinski 博士介绍了第二个例子，其中使用小分子将化学修饰的 miRNA 输送到细胞中。利用工程化的 miRNA，Kansinkri 博士能够解决 miRNA 寿命通常短暂的问题。Kaninski 博士呈献的例子是叶酸偶联的 miRNA-Fola-FM-miR34，后者在她的小鼠模型中显示有前景的结果。小分子修饰的 miRNA 一个优点是，由于现有 miRNA 的性质（通常为多靶标特异性），它可以同时针对多个癌特异性靶标。”
染色质突变和表观遗传学治疗场景
Angela Guo，CST 科学家，EpiApps
“染色质蛋白的突变和融合往往是诸如白血病和神经胶质瘤等儿童癌症的关键驱动因素。至关重要的是，我们继续在基础工作和转化工作方面取得进展，为这些儿童和年轻人提供更好选项。
一个这样的潜在靶标是 11-19 白血病 (ENL)，这是一种经常通过与 RNA 聚合酶 II 和延伸机制相互作用来参与转录调控的组蛋白酰基转移酶。在各种癌症（尤其白血病）中，ENL 是组蛋白甲基转移酶混合谱系白血病 (MLL) 的常见融合伴侣，生成白血病发生期间至关重要的致癌融合蛋白。在探讨“阅读表观遗传场景：新机制和治疗机会”期间，Liling Wan 博士展示了一种强力且口服可生物利用的 ENL 抑制剂，这种抑制剂将 ENL 从染色质中置换出来、驱动细胞分化并在小鼠白血病模型中延长存活期。对于患有 ENL 驱动的白血病并且目前依赖放疗和骨髓移植物的患者，这是一个重要进展。这种新化合物将来也许可以成为这些患者的可行选择。
Wan 博士还展示了一些令人难以置信的功能获得数据，这些数据涉及患者中存在的小插入或缺失所引起的 ENL 突变。这些突变导致 ENL 中的 β 折叠略微伸展，使其能够在特定基因上形成功能性浓缩物，从而驱动肿瘤发生。小鼠中这种 ENL 突变体的表达足以驱动白血病发生。至关重要的是，她还证明，高于内源性水平的突变性 ENL 过表达导致无功能的浓缩物。浓缩物形成和调节的致癌作用值得进一步探索。”
Cell Signaling Technology 海报，AACR 2023 展演
AACR 2023 对 CST 也重要。AACR 项目委员会接受了五张海报，强调了我们的科学家为推进癌症研究所做的变革性工作。这些海报在 AACR 会议上展演，涵盖过继性细胞治疗、激酶信号转导、分子/细胞生物学与遗传学及肿瘤生物学。海报之一《定量评估 SMAD 信号转导通路的多尺度方法》作为参展商会场讨论描述并且与 Agilent Technologies 共同展演。
您可以查看海报并观看下方展演录像。
该团队在 CST 的 AACR 2023 展位上。
每年在 AACR 展会上，CiteAb 表彰世界各地研究试剂行业的生命科学组织，其杰出成就奖部分地以跨各类别的科学期刊中产品引用的次数为基础。CiteAb 奖项对不同治疗类别的创新给予奖励，经常作为产品质量、影响和人员的标准使用。CST 今年荣获以下三个类别的奖项。
- 创新奖：CST 因开发出我们首次上市的抗 CAR 接头抗体而荣获今年的创新奖，这些抗体是无论抗原特异性如何均鉴定和确认 CAR 表面表达的通用检测试剂。这些抗体是一种强大工具，通过消除设计特定试剂靶向各个 CAR 表面受体的漫长昂贵过程，促进、加速和标准化细胞疗法研究和开发。
- 年度最佳翻译后修饰抗体供应商：该奖项于 2023 年重新设立，以表彰翻译后修饰抗体引用次数最多的组织。
- 年度最佳抗体供应商：CST 因其抗体产品获得的高次数引用而在这个类别方面备受赞誉。
从左至右：Amrik Singh，CST 免疫学产品设计和策略研究员；Andrew Chalmers，CiteAb 首席执行官；Darcy Birse，CST 的 COO。
AACR 2023 展会上的 CST 海报和演示
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海报：胰腺导管腺癌 (PDAC) 低氧微环境下肿瘤和免疫细胞谱系的空间解析（与 Leica Microsystems 合作展演） |
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海报： 空间生物学的可重复性：减少变量以改进洞见生成可靠性（与 Leica Microsystems 合作展演） |
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海报：定量评估 SMAD 信号转导通路的多尺度方法（与 Agilent Technologies 合作展演） |
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展演：定量评估 SMAD 信号转导通路的多尺度方法（与 Agilent Technologies 合作展演） |
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