AD/PD 2023：与经典阿尔茨海默病理论相关的治疗药、诊断工具和机制

淀粉样蛋白级联假说 ¹ ，是 30 多年前提出的最初的理论，至今仍是阿尔茨海默病 (AD) 诊断和治疗研究的关键。该假设提出，β-分泌酶 (BACE) 和 γ-分泌酶（早老蛋白 1、早老蛋白 2、nicastrin、APH-1 和 PEN2 的复合体）依次对淀粉样蛋白前体蛋白 (APP) 加工，导致淀粉样蛋白β (Aβ) 肽产生、积累，最终聚集成 Aβ 斑块。该假设进一步提出，这些斑块的形成导致小胶质细胞激活、神经炎症、tau 过度磷酸化、tau 缠结形成和神经变性。

尽管该假说多年来一直受到质疑，但最新进展和治疗药突破（例如候选抗体药物仑卡奈单抗（lecanemab） 和多奈单抗（donanemab））已支持这个经典理论。

有前景的阿尔茨海默病抗体候选药物

去年年底，Biogen 和 Eisai 发布了其候选抗体药物仑卡奈单抗的 III 期数据，颇有前景，该单抗结合Aβ 斑块并促进其清除的作用。至关重要地，相关数据表明清除这些斑块导致 AD 患者中认知能力下降的速度变慢。这项研究颇有前景，FDA最终 在今年 1 月批准仑卡奈单抗。

在本月早些时候，礼来公司 (Eli Lilly) 还发布了其候选抗体药物多奈单抗 III 期研究的一线积极结果，该单抗也促进清除 Aβ 斑块并减缓 AD 患者的认知能力的下降。预计今年晚些时候多奈单抗将获得 FDA 的批准。值得注意地，这两种治疗药虽然颇有前景，但也需谨慎对待。尽管如此，对于罹患一种正在人群中以指数级增长的疾病的患者来说，这些抗体药物的进展是颇有前景。

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然而，仑卡奈单抗、多奈单抗和未来的其他治疗药面临的一大挑战是，它们的益处与患者的疾病阶段密切相关。这些药物可能减缓疾病进展，但不能逆转疾病。因此，医生能够越早诊断及治疗 AD，则这种影响会越大。开发更好的诊断工具并转而制定治疗计划，这些都要求更好了解作为 AD 基础的细胞机制和分子机制。它还要求鉴定与这些机制相关的更特异和更稳定的生物标记物。

AD/PD 2023 上阿尔茨海默病的新治疗药、诊断工具和机制

神经科学和神经退行性研究领域继续重点关注早期疾病鉴定和新颖疗法。这点在 4,000 多参会者云集于瑞典哥德堡举行的 AD/PD 2023 阿尔茨海默病和帕金森病年会上突出显示。这次为期五天会议的核心是讨论神经退行的治疗药开发、诊断工具和机制。

治疗药开发：Biogen 的 ASO 发布  

在 AD/PD 的一次与会者众多会议上，Biogen 宣布了 tau 反义寡核苷酸 (ASO) BIIB080 的初步 I 期研究结果，其完整结果已于 4 月发表。这种发挥降低蛋白质总水平作用的治疗药给予轻度 AD 患者后，结果表明，ASO 能够减少的可溶性 tau 达 60%（如 CSF 中测量）并进一步降低脑中 tau 缠结负担。 

该研究在会议上颇受反响，引起与会者的极大兴趣。值得注意地，尽管这项研究为小型并且在可能追求 FDA 批准之前仍有几个难题待解决，但它表明，在淀粉样蛋白级联靠后阶段干预可能是一项颇有希望取得治疗成效的努力。

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CSF 中可溶性 tau 水平与脑中 tau 缠结负担的相关性进一步佐证，需要更好的诊断工具来鉴定处于神经变性最早阶段的那些患者。

诊断工具：基于体液的生物标记物

ASO 的结果以及在 AD/PD 2023 会议上发表的许多其他演讲，都强调需要能够实现检测和监测神经退行的可靠的体液生物标记物。研究人员强调利用特定的 tau 磷酸化位点，包括磷酸化 tau Thr217、Thr181 和 Thr231，以及其他标记物，如 Aβ 40/Aβ 42 比率、NfL 和 GFAP。研究人员当中有哥德堡大学的 Kaj Blennow ，他在全会演讲期间讨论了 ELISA 平台中使用 CSF 和血液生物标记物的重要性。

FastScan™ β-Amyloid (1-40) ELISA Kit #20882 检出人 Aβ-40 肽，但未检出 Aβ-43、Aβ-42、Aβ-39、Aβ-38 和 Aβ-37 肽。上图中显示使用 #20882 针对一组人 β-淀粉样蛋白肽时获得的 450 nm 吸光度。图中显示使用 β-Amyloid (1-40) Antibody（上）和 β-Amyloid antibody（下）时相应的蛋白质印迹。

已证明这些蛋白质的 CSF 水平与神经元损伤和神经变性相关。使用 CSF 检测蛋白质水平有其优势，这些优势当中首要是 CSF 内部存在的蛋白质完全衍生自中枢神经系统 (CNS)。另一方面，从患者获取 CSF 的侵入性方法可能难以在群体中推广，且成本昂贵。因此，许多研究人员将目标转向基于血液的生物标记物。许多目前正研究的标记物也在脑外表达，尽管使用血液存在更多的挑战，但获得和分析血样的侵入性更小，成本更低，并且从长远看可能更有推广性。

目前所有体液生物标记物方法都面临着一个共性的挑战：缺少区分疾病的能力。在理想状态下，可以用未修饰的蛋白质和已经发生与特定神经退行性疾病相关的特异性翻译后修饰 (PTM)的蛋白质进行组合检验。不仅能够鉴定出疾病是否处于其早期阶段，而且还能够鉴定它是哪种病情，这将是未来任何个性化神经医学治疗过程的关键所在。 

为了实现这个长期目标，需要确立 AD、轻度认知障碍 (MCI)、帕金森病 (PD)、进行性核上麻痹 (PSP)、额颞叶痴呆 (FTD)、肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和其他神经退行性疾病的生物标记物的特异性。一旦鉴定生物标记物，关键之处将是开发更好的工具，包括检测这些蛋白质的基于高灵敏度和高特异性抗体的测定法。工具的开发始于更好了解每种神经退行性疾病的细胞机制和分子机制。

神经退行的机制：神经炎症、小胶质细胞和 TREM2

神经炎症是神经退行的标志及淀粉样蛋白级联的一个关键方面，仍然是细胞与分子层面神经变性研究的重点。 

当神经胶质细胞（如小胶质细胞和星形胶质细胞）在患病或受损状况下变得有反应性时，发生神经炎症。该领域中充分研究这些激活状态及其之前存在的信号转导级联。在 ADPD 大会，几场会议强调在小胶质细胞激活状态背景下研究神经炎症的重要性。触发髓系细胞表面受体 2 (TREM2) 在这些事件中发挥的作用特别引人注意。

视频： 观察全组织透明化小鼠脑中的小胶质细胞

Christian Haas 介绍了关于 Denali 4D9 抗体克隆的数据，该抗体目前正处于上调 TREM2 依赖性小胶质细胞激活以促进 Aβ 清除的 I 期临床试验。按同样脉络，Vigil Neuroscience 讨论了关于其 TREM2 小分子配体激动剂的正向开发。 

尽管在该领域取得进展，但对于与 TREM2 依赖性和 TREM2 非依赖性小胶质细胞活化相关的下游靶标和信号转导级联，仍有很多未知之处。能够区分小胶质细胞活化状态并进一步阐明特定蛋白质在推动这些活化状态中作用的抗体工具，是理解与神经炎症和神经变性相关机制的关键所在。 

AD/PD 2023 上的 Cell Signaling Technology

我们在 AD/PD 2023 上所展示开创性工作的启发下，带着全新活力回到实验室开发能够实现下一代 AD 诊断和治疗的抗体工具。 

我（Jordan Hirschfeld，助理科学家）和 CST 神经科学副主任 Richard Cho 博士在 AD/PD 2023 上展示了我们检测和表征小胶质细胞活化状态的海报。

在展会上，CST 展示了两张关于 AD 相关抗体工具的海报，一张海报呼吁关注检测和表征小胶质细胞活化状态的重要性，另一张海报则强调研究人员可能如何能够研究活化下游的 TREM2 信号转导级联：

	海报：表征阿尔茨海默病鼠类模型中小胶质细胞活化状态的新型兔单克隆抗体开发
	海报：激活 Syk 相关下游细胞信号转导通路的新型 TREM2 兔单克隆抗体开发

神经科学领域比以往更接近于神经退行性疾病的创新性和获得有力的解决方案，这同样博得 AD/PD 2023 演讲者和与会者支持。 

我期待来年取得更多进展，也期待看到在明年会议上探讨的内容！

选择以下参考文献 

• Hardy JA, Higgins GA. Alzheimer's disease: the amyloid cascade hypothesis. Science. 1992;256(5054):184-185. doi:10.1126/science.1566067

  23-EMG-41000