自噬：这是一个细胞自食的世界

如果自我蚕食的想法对你不具吸引力，那么你可能不想阅读后续内容……你的细胞现在的确正在自我蚕食！在 20 世纪 60 年代，Christian de Duve 把这个过程命名为“自噬”，取自希腊语 auto（自我）和 phagein（吃）。由于他对细胞生物学领域的贡献，他后来获得了诺贝尔生理学或医学奖。de Duve 几乎不知道这个词会带来多大的问题：你会将其读作“aw-tof-a-gee”还是”auto-fay-gee”？实际上，有点像 tom-ay-tow/tom-ah-tow，两个都是对的！正如 de Duve 自己所说，“我创造了这个词，但没创造它的发音。”

在本文中，我们探讨了自噬机制和 ULK 复合体（尤其是 ULK1）在饥饿诱导的自噬信号转导中的作用。

无论你怎么说，自噬都能分解大量细胞浆内容物、异常蛋白及旧的或受损的细胞器，并再循环产生的代谢物。自噬在“正常”细胞中以基础率发生，以维持平衡，但它也是营养饥饿、氧耗竭和内质网 (ER) 应激等应激条件期间所应用的一种存活机制。我们现在知道，自噬与许多生理和病理活动有关，我们在理解与自噬有关的复合体、高度调节的信号转导方面获得了巨大进步。

一直以来，我们所了解的许多与哺乳动物细胞自噬信号转导有关的知识都源于对酵母的研究。其实，从酵母到哺乳动物，其自噬均高度保守。在一项对酵母进行的基因筛选中首次发现了十五种自噬相关基因 (ATG)，并且这些基因突变会导致自噬缺陷¹。现在，经报告针对酵母发现了超过 36 种 ATG 核心基因。哺乳动物细胞中的许多自噬相关蛋白以其在酵母中的相关基因命名，这就是哺乳动物细胞自噬通路中的许多蛋白的名称形式都是“AtgX”的原因。

营养饥饿自噬中的信号转导

在营养饥饿（即氨基酸或葡萄糖耗竭）等应激下，细胞内会形成一种称为吞噬泡的双层膜结构，这个结构会延伸并开始包裹细胞浆组分（转运蛋白）。最终，膜密封转运蛋白周围，形成一个称为自噬体的结构。自噬体随后与溶酶体融合形成一个自噬溶酶体，溶酶体是一种膜结合细胞器，含有在酸性条件下效力最佳的酶的混合物。转运蛋白会被溶酶体酶降解，所产生的营养物可供细胞重新使用。

ULK1：营养物感应和自噬体形成之间的桥梁

在自噬体组装前，ULK 复合体（在哺乳动物细胞中称为 ULK 复合体，在酵母中称 ATG1 复合体）激活会启动自噬信号转导通路，ULK 复合体包含 ULK1 或 ULK2、FIP200、Atg101 和 ATG13²。ULK1 复合体可作为上游营养物及能量感应蛋白 mTOR 和 AMPK 与下游自噬体形成之间的桥梁。ULK1 和 ULK2 被高度磷酸化；现已报告了 40 余个 ULK1 磷酸化位点³。被激活时，ULK1 复合体与吞噬泡结合，从而在吞噬泡膜上形成 ULK1 点，随后在一个我们对其仍知之甚少的过程中，多种其他复合体被募集到这里来⁴。

ULK1 调控自噬

长时间以来，人们一直都知道 ULK1 磷酸化是一个关键的自噬调控机制，并且 AMPK 和 mTOR 是磷酸化 ULK1 的两种激酶。事实上，由这两种蛋白催化的特异性磷酸化活动在自噬中起着重要作用。在营养饥饿条件下，AMPK 有活性，而 mTOR 失活。AMPK 会在 Ser 317、Ser 467、Ser 555、Ser 574、Ser 637 和 Ser 777 位点磷酸化 ULK1，从而促进自噬。在营养充足的时候，AMPK 失活，mTOR 在 Ser757 位点结合并磷酸化 ULK1，从而防止 AMPK 激活 ULK1，并破坏 ULK1-AMPK 相互作用。在这种情况下，自噬会被“关闭”^{5, 6}。

除了是自噬信号转导的中心，值得注意的是 ULK 还是核心自噬蛋白之中唯一的丝氨酸/苏氨酸激酶。尽管如此，我们对 ULK1 会磷酸化哪些蛋白仍然知之甚少。最近，Egan 等报道了一种 ULK1 共同磷酸化基序⁷。为了检测 ULK1 底物，他们在人蛋白质组中检测含有这种基序的蛋白。不出所料，发现了很多核心自噬蛋白。这些蛋白包括 Atg13、Vps34 和 Beclin-1⁷。

Vps34（III 类 PI3 激酶）是另一种重要的自噬蛋白，还是信号转导通路的一种重要调节分子⁸。含 Vps34、Beclin-1、p150 和 Atg14 的 Vps34 复合体直接位于 ULK1 复合体的下游。实际上，ULK1 在 Ser15 位点磷酸化 Beclin-1 是自噬所需的⁹。 

揭开自噬信号转导通路之谜将有助于我们更清楚地理解自噬在维持细胞平衡方面的作用，以及它如何在癌症、糖尿病和神经退化等疾病中出现不当调控。通过使 ULK1 等重要蛋白失活来抑制自噬是否有可能治疗这些疾病？这确实提供了一些值得思考的意见。

其他资源：

有意了解更多有关自噬信号转导的信息？下载我们的细胞生长和活力信号转导通路，包括我们的自噬通路手册：

你还可以观看点播式网络研讨会，该研讨会由索尔克生物研究所的 Reuben Shaw 博士主讲，重点关注将自噬和 ULK1 作为潜在治疗靶标。

选择参考文献：

1. Tsukada M, Ohsumi Y (1993) Isolation and characterization of autophagy-defective mutants of Saccharomyces cerevisiae. FEBS Lett. 333(1-2), 169–74。
2. Ganley IG, Lam du H, Wang J, Ding X, Chen S, Jiang X (2009) ULK1.ATG13.FIP200 complex mediates mTOR signaling and is essential for autophagy. J. Biol. Chem. 284(18), 12297–305。
3. Bach M, Larance M, James DE, Ramm G (2011) The serine/threonine kinase ULK1 is a target of multiple phosphorylation events. Biochem. J. 440(2), 283–91。
4. Itakura E, Mizushima N (2010) Characterization of autophagosome formation site by a hierarchical analysis of mammalian Atg proteins. Autophagy 6(6), 764–76.
5. ^{Kim J, Kundu M, Viollet B, Guan KL (2011) AMPK and mTOR regulate autophagy through direct phosphorylation of Ulk1. Nat. Cell Biol. 13(2), 132–41。}
6. Egan DF, Shackelford DB, Mihaylova MM, Gelino S, Kohnz RA, Mair W, Vasquez DS, Joshi A, Gwinn DM, Taylor R, Asara JM, Fitzpatrick J, Dillin A, Viollet B, Kundu M, Hansen M, Shaw RJ (2011) Phosphorylation of ULK1 (hATG1) by AMP-activated protein kinase connects energy sensing to mitophagy. Science 331(6016), 456–61。

7. Egan DF, Chun MG, Vamos M, Zou H, Rong J, Miller CJ, Lou HJ, Raveendra-Panickar D, Yang CC, Sheffler DJ, Teriete P, Asara JM, Turk BE, Cosford ND, Shaw RJ (2015) Small Molecule Inhibition of the Autophagy Kinase ULK1 and Identification of ULK1 Substrates. Mol. Cell 59(2), 285–97。

8. Jaber N, Dou Z, Chen JS, Catanzaro J, Jiang YP, Ballou LM, Selinger E, Ouyang X, Lin RZ, Zhang J, Zong WX (2012) Class III PI3K Vps34 plays an essential role in autophagy and in heart and liver function. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 109(6), 2003–8。

9. Russell RC, Tian Y, Yuan H, Park HW, Chang YY, Kim J, Kim H, Neufeld TP, Dillin A, Guan KL (2013) ULK1 induces autophagy by phosphorylating Beclin-1 and activating VPS34 lipid kinase. Nat. Cell Biol. 15(7), 741–50。