缺氧与癌症：HIF-1α 在氧感应、代谢和肿瘤发生中的作用

分子氧 (O₂) 是后生动物生活必不可少的元素。在其许多作用中，O₂ 在氧化磷酸化过程中充当最终的电子接受体（氧化剂），该代谢链反应以 ATP 的形式产生能量。

因此，需氧生物严重依赖于 O ₂ 的稳定供应来维持代谢内稳态。这导致了高度复杂的生化机制的演变，以感应和应答 O₂ 可获取性的变化。2016 年，Albert Lasker 基础医学研究奖授予三位医师科学家（William G. Kaelin、Peter J. Ratcliffe 和 Gregg L. Semenza）的出色工作，他们描述了低氧诱导因子 (HIF) 蛋白复合物如何使细胞能够感知并应答生理 O₂ 水平的变化。

HIF-1 复合物现已被广泛认为是对缺氧（低氧水平）应答的主要调节因子。HIF-1 是一种异二聚体转录因子复合物，由两个亚基组成：应答 O₂ 的 HIF-1α 亚基和结构性表达的 HIF-1β 亚基。完整的 HIF-1 复合物与控制各种过程（例如代谢、增殖、凋亡和血管生成）的基因启动子中的缺氧反应元件 (HRE) 结合。

在正常O₂ 水平（常氧）的情况下，HIF-1 靶基因被关闭。从机制上讲，脯氨酰 4-羟化酶结构域蛋白 (PHD) 可以检测细胞中的氧含量，通过将（特定）脯氨酸残基上的 HIF-1α 亚基羟基化来应答氧的存在。这促进了它与 von Hippel-Lindau 肿瘤抑制因子 (pVHL) 的结合，后者是E3泛素连接酶复合物的底物识别成分。因此，HIF-1α 与 pVHL 的结合介导了 HIF-1α 的泛素化和蛋白酶体降解。

在缺氧期间，减少的氧可利用性会导致 PHD 蛋白降低HIF-1α 的脯氨酰羟基化。非羟基化的 HIF-1α 比羟基化的 HIF-1α 更稳定，从而导致蛋白质表达增加，该蛋白质随后可与 HIF-1b 相互作用并促进 HIF-1 靶基因的转录。

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大量研究表明，致癌性病变内的细胞可以绕过正常的 HIF-1α 调节来影响细胞 HIF-1α 的水平。例如，在透明细胞肾癌中，pVHL 的功能丧失可抑制 O₂ 依赖性的 HIF-1α 降解，从而导致 HIF-1α 转录活性增加。还已经观察到激活受体酪氨酸激酶（例如 EGFR 和 HER2）的突变会增加 HIF-1α mRNA 翻译，这部分由 PI3K/Akt 通路激活的增加所介导。

当快速肿瘤生长的代谢需求超过血管供应的极限时，肿瘤结构也可以促进 HIF-1α 活化。这种情况会在肿瘤细胞团内和周围产生缺氧的微环境，从而导致 HIF-1 激活。还显示出 HIF-1 激活可导致代谢重编程，从而间接促进癌症的进展，最近研究表明 HIF-1 通路与癌症免疫有关^{1, 2}。例如，已证明 CD8+ T 细胞中的 HIF-1α 激活对于淋巴细胞浸润实体瘤至关重要。HIF-1 似乎还通过与其他促血管生成因子（如血管内皮生长因子 (VEGF)）的协同相关作用参与了血管系统的形成。相反，有证据表明，HIF-1 信号转导可能有助于免疫抑制肿瘤的微环境，突显了其在癌症生物学中作用的复杂性。

这种显著的复杂性产生了许多引人好奇的假设。例如，肿瘤微环境中的缺氧是否代表可以被利用来治疗肿瘤的脆弱点？如果是这样，如何在肿瘤微环境中操纵 HIF-1α 以达到最大的抗癌效力？进一步的基础、转化和临床研究正在进行中，有望解决这些和其他悬而未决的问题，并加深我们对 HIF-1 如何导致癌症和其他疾病的理解。

了解这些通路中有关 HIF-1α 的更多信息：

- 低氧
- Warburg 效应
- 肿瘤血管生成

参考文献：

(1) Curr Opin Genet Dev. 2010 Feb;20(1):51-6. doi: 10.1016/j.gde.2009.10.009.
Epub 2009年11月26日。
(2) Cancer Cell. 2017 2020.11.13;32(5):669-683.e5. doi: 10.1016/j.ccell.2017.10.003.

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