代谢在癌症中的作用

长期以来，恶性细胞的细胞代谢改变一直是癌症研究的重点。肿瘤细胞已经采用了多种新颖的机制来获取营养并重新编程代谢途径，以满足其日益增长的生物能需求。CST 提供了有用的工具来检测和测量癌细胞生物学中关键的代谢变化。

Warburg 效应、糖酵解和癌症

Warburg 效应是一种代谢适应，旨在促进许多类型癌细胞的不受控制的增殖和存活率的提高。

• 与在常氧条件下主要通过线粒体氧化呼吸产生能量的正常细胞不同，癌细胞表现出高的糖酵解率，随后丙酮酸转化为乳酸。有氧情况下这种向乳酸生产的转变称为“有氧糖酵解”或 Warburg 效应。
• 丙酮酸盐激酶同工酶 M2（PKM2）的二聚体形式被认为在 Warburg 效应中起着核心作用。

谷氨酰胺代谢和癌症

氨基酸谷氨酰胺是迅速增殖细胞的重要代谢燃料。实际上，许多癌细胞依赖于谷氨酰胺来满足增加的能量需求，因此，谷氨酰胺代谢已成为癌症治疗中的重要治疗靶标。

• 谷氨酰胺是循环中和细胞内池中最丰富的游离氨基酸，可作为主要底物在血管化程度低和营养缺乏的肿瘤微环境中产生能量。
• 特定的氨基酸转运蛋白使谷氨酰胺进入细胞，然后在线粒体中转化为谷氨酸，后者是 TCA 循环中间体 α 酮戊二酸的前体。
• 异柠檬酸脱氢酶（IDH1 和 IDH2）通过催化异柠檬酸的可逆氧化脱羧反应生成 α 酮戊二酸而在谷氨酰胺代谢中发挥重要作用。IDH1 和 IDH2 中的突变都与在各种癌症中观察到的代谢重编程有关。
• 目前正在临床试验中研究线粒体酶谷氨酰胺酶 （GLS） 和谷氨酸脱氢酶 （GDH） 的抑制剂，这些抑制剂可阻断谷氨酰胺转化为谷氨酸并催化 a 酮戊二酸的形成，以治疗多种恶性肿瘤。

脂质信号转导和癌症

脂质信号转导通路是癌细胞中最常见的信号转导系统之一。特别是，磷脂酰肌醇 3 激酶（PI3K）通路是多种受体和下游癌基因之间影响细胞功能的关键环节。

• 已经确定了三类 PI3K，但是 PI3K I 类最常与癌症相关。
• PI3K 被一系列受体酪氨酸激酶（RTK）和 G 蛋白偶联受体（GPCR）激活。
• PI3K 通路中的关键信号转导节点包括丝氨酸/苏氨酸激酶 AKT 和 mTOR ，它们作用于下游效应子，以调节细胞生长、增殖、存活和细胞代谢。
• 磷酸酶和 Tensin 同源物（PTEN） 作为 PI3K 信号转导的制动器。这种肿瘤抑制基因在癌症中经常发生突变，从而导致 PI3K 通路的过度激活。
• PI3K 通路的异常激活通常与对癌症治疗和肿瘤进展的抵抗力有关。

代谢信号转导和癌症

在癌细胞中发现的代谢适应通常与主要代谢信号转导通路的改变有关。最突出的例子包括 AMP 活化蛋白激酶（AMPK）的变化和雷帕霉素（mTOR）信号转导网络的机械靶标，这些信号转导网络具有协调和独立的功能。

• AMPK 是细胞能量和氧化还原稳态的主要调节因子，可响应不同的代谢应激信号，包括缺氧、氧化应激和营养饥饿，以刺激细胞 ATP 供应的补充。
• AMPK 信号转导的获得和丢失均可对肿瘤细胞生长和存活产生积极影响。首先，AMPK 激活为肿瘤细胞提供了适应代谢应激的能力。相反，AMPK 信号转导的丢失可以增强致癌驱动因子（即在 AMPK 信号转导网络LKB1、TSC2 和 P53）中发现的肿瘤抑制因子的作用，以促进细胞生长、增殖和癌细胞代谢的重编程。  
• 雷帕霉素（mTOR）的机械靶标是存在于两种不同细胞内信号复合体（mTORC1 和 mTORC2）中的丝氨酸/苏氨酸激酶。除了通过多种生长因子对受体酪氨酸激活产生反应外，mTOR 是主要的细胞营养传感器。
• 作为细胞生长、增殖和蛋白质合成的中心调节因子，mTOR 过度激活已被证明可显著促进许多癌症的形成和生长。导致 PTEN 功能丧失或 PI3K 和 AKT 信号转导过度激活的关键突变可导致癌症中 mTOR 的过度激活。

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