免疫疗法：加强天然抗肿瘤能力——第 1 部分

在过去几年里，免疫疗法作为一种抗肿瘤策略逐渐成为关注的焦点。实际上，如今有人将它视为癌症疗法的支柱之一，这样的支柱疗法还有化疗、放疗、手术和靶向治疗。科学家和临床医生都一样谨慎乐观，并指出该疗法带来的前所未有的反应率。 

那么，为何不充分利用我们自己的免疫系统和最佳的武器 T 细胞来对抗癌症呢？

我们的免疫系统是一个由高度特化的淋巴和骨髓源性细胞组成的网络，它们保护我们免受外来病原体的侵袭，同时又能维持对它们认为的“自我”的耐受性。癌症发作时，免疫细胞能确定癌细胞或转化细胞是否为“非自我”，这归因于它们的诱变负担（产生所谓“新抗原”的累积突变数量）¹。为此，越来越多的证据表明，高诱变负担与癌症免疫治疗后的临床结果改善有关^1,2。检测肿瘤会引发免疫细胞驱使的清除。因此，有机会利用我们免疫细胞的抗肿瘤潜能来开发新的症疗法：免疫疗法的基础。

可惜，像平常一样，生物学并不像人们期待的那样明确。尽管能触发免疫应答，但癌细胞及其周围的组织和细胞（统称为肿瘤微环境）仍隐蔽地表达大量抑制性表面蛋白和分泌性分子，这些蛋白和分子会阻碍抗肿瘤免疫应答³。与我们的直觉相反的是，我们的免疫细胞会正常表达表面抑制性分子，以控制全面产生的免疫应答并防止附带的组织损伤，这进一步支持了癌细胞生长，尽管这是无意之举。 

因此，愈发明显的是，成功的免疫应答要求刺激与抑制输入之间保持微妙平衡（见表格），以确保检出并清除“非自我”物质，同时延缓自身识别。在某种程度上，微调这种反应至少涉及 T 细胞功能的调控，而后者则取决于 T 细胞受体 (TCR) 的激活。TCR 激活需要两种独立的信号：

1. TCR 连接其位于树突细胞等某个抗原呈递细胞 (APC) 表面的同源抗原（非自我蛋白）。
2. T 细胞表面的 CD28 共刺激受体结合其在 APC 上的相应配体 B7-1 和 B7-2。

属于 B7 家族的免疫检查点蛋白（B7-1、B7-2、B7-H1 (PD-L1)、B7-DC (PD-L2)、B7-H3、B7-H4、HHLA2 和其他）主要负责在 TCR 激活后使 T 细胞功能下调，以抑制 T 细胞过度扩增^4,5。肿瘤细胞分派会正常抑制 TCR 激活的抑制性信号转导轴，从而逃避免疫检测。这表现为肿瘤微环境内细胞上的免疫检查点配体出现表达上调，如程序性细胞死亡配体 1 和 2 (PD-L1, PD-L2) 及其他。这些配体结合 T 细胞上的相应受体会剧烈地减弱 T 细胞激活或反应。

分别介导 T 细胞激活或抑制 T 细胞反应的刺激性和抑制性受体-配体复合体表。

*TLT-2 作为共刺激性 B7-H3 受体的作用是假定的，文献中有相悖的证据。

多个临床试验证明，使用人源中和抗体来阻断 T 细胞上的 CTLA-4 和 PD-1 受体，这是一种针对晚期黑色素瘤和其他癌症（肾癌、霍奇金氏淋巴瘤、肺癌）的特别有效的治疗策略^4-6。作为可能的免疫疗法靶标，目前正在对 B7 家族的多个成员进行研究^4-6。

除了使用破坏肿瘤的中和抗体阻断检查点外，目前正在实施其他几种癌症免疫治疗策略⁷：

1. 受体激动剂和免疫辅助剂
2. 过继细胞转移
3. 抗癌疫苗
4. 联合疗法

本博客系列的第 2 部分可在此处获取。查看我们的癌症免疫学手册。

您还可以观看网络研讨会“靶向癌细胞通路：肿瘤微环境”，并查看我们与使用多重 IHC 深入检测肿瘤微环境中的免疫检查点信号转导有关的可下载资源。 

参考文献

1. Schumacher TN (2015) Neoantigens in cancer immunotherapy  Science 348(6230), 69-74.
2. Rizvi NA, et al. (2015) Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer  Science 348(6230), 124-8.
3. Joyce JA, Fearon DT (2015) T cell exclusion, immune privilege, and the tumor microenvironment Science 348(6230), 74-80.
4. Ceeraz S, et al. (2013) B7 family checkpoint regulators in immune regulation and disease  Trends Immunol. 34(11), 556-63.
5. Leung J, Suh WK (2014) The CD28-B7 Family in Anti-Tumor Immunity: Emerging Concepts in Cancer Immunotherapy   Immune Netw.  14(6), 265-76.
6. Sharma P, Allison JP (2015) The future of immune checkpoint therapy  Science 348(6230), 56-61.
7. Galluzzi L, et al. (2014) Classification of current anticancer immunotherapies  Oncotarget 5(24),12472-508.