免疫疗法：武装天然抗肿瘤大军——第 2 部分

在你上次访问时，我们谈到了癌症免疫疗法快速提升的普及程度，以及它如何依靠利用我们自身的免疫系统来消除恶性生长。 

我们讨论了使用中和单克隆抗体进行免疫检查点阻断的益处，这是一种成功的策略，可以使癌细胞显露出来，从而使其更容易受到免疫攻击。实际上，使用这种策略的癌症免疫疗法非常成功，并在 2013 年被评为“年度突破”。

话虽如此，但并非所有患者都会对检查点阻断产生反应。因此，还有许多改进空间，并且迫切需要替代方法和更好检测的生物标记物，以帮助对患者进行分层，以及更准确地预测某种指定治疗的预后结果。

那么，在开发治疗癌症的其他免疫治疗策略方面都取得了哪些进展呢？

1. 受体激动剂

尽管中和单克隆抗体已非常成功地被用作通常可阻止免疫应答的 CTLA-4 和 PD-1 等抑制受体的拮抗剂，但另一方面，受体激动剂能促进共刺激相互作用，以增强已经正在产生的免疫应答。

一些例子包括针对 OX40 (CD134) (1,2) 和 4-1BB (CD137) (3) 的拮抗单克隆抗体，这两种受体是肿瘤坏死因子 (TNF) 受体超家族成员，会在 T 细胞激活后提供很强的共刺激信号。尤其是 OX40，它能促进 T 细胞分化和溶细胞功能，从而增强抗肿瘤免疫 (2)。

涉及微生物源性辅助剂（能增强对某种指定抗原的免疫应答的药剂）的癌症免疫疗法曾被发现能产生较强的免疫刺激作用；但现在，这被认为是由 toll 样受体 (TLR) 激活所引起的 (4)。TLR 识别不同的病原体相关分子模式，并在天然免疫应答中起着不可或缺的作用。 

因此，临床试验中一直不断使用一种涉及一系列病原体源性或合成 TLR 激动剂的方法，这种方法被认为有助于通过树突细胞增强肿瘤细胞抗原呈递，而且似乎取得了一些成功 (4, 5)。

2. 过继细胞转移

早在 20 世纪 60 年代和 70 年代，科学家们就有过继细胞转移 (ACT) 的想法。在免疫治疗中，ACT 涉及使用自体（供体和受体都是同一个体）肿瘤侵润性 T 淋巴细胞 (TIL)，这种细胞从经过体外预处理和激活的宿主肿瘤块中分离而来（通过使用 IL-2 等刺激细胞因子），然后进行大量扩增 (6)。这些细胞会增殖并消灭肿瘤细胞。如果在 ACT 前通过化疗或放疗对宿主进行某种形式的免疫细胞消融，那么增殖会明显增强。尽管 ACT 概念并不是一种新概念，但它仍然在使用涉及基因工程 T 细胞受体 (TCR) 和嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞的方法来实现更好的肿瘤抗原检测和特异性方面带来了一些明显的进步 (6,7)。

基因修饰的 TCR 设计的基础是，通过表达构成抗原识别结构域的特异性 TCR α 和 β 链来微调 T 细胞特异性。肿瘤特异性 α 和 β 链会被检测、分离，并克隆到转导载体中，载体被转运到 T 细胞中，从而产生对某种指定肿瘤抗原有出色特异性的细胞 (6)。

CAR 通过一个抗体样抗原结合结构域（通常来源于某种抗体）来识别抗原。该结构域与一个跨膜结构域一起将 CAR 锚定到 T 细胞以及一个或多个胞内信号转导结构域，包括 CD28 或 CD137 等共刺激信号结构域。与表达经改造 TCR 的 T 细胞不同，CAR T 细胞的一个特别之处在于不依赖于 MHC（主要组织相容性复合体）分子而进行抗原加工和呈递，而且能识别非蛋白抗原，例如经常在肿瘤细胞表面表达的碳水化合物和糖脂结构。用这种方式改造的 CAR 能产生促使肿瘤衰退的效应 (7)。

3. 抗癌疫苗

虽然涉及免疫检查点和过继细胞转移的疗法在经治患者中表现出前所未有的客观完全有效率（观察到肿瘤体积部分或完全减小），但由于至今尚无 FDA 批准的疫苗可供使用，以使用肿瘤反应性疫苗为基础的免疫疗法产生的结果多少有些空洞无力。

免疫治疗中的疫苗通常是指某种与肿瘤有关的抗原或 TAA（通常是一个短肽），它与某种有助于抗原呈递的免疫辅助剂包装在一起，并且可对宿主进行接种。这种疗法本身不是特别有效，其中一个可能原因是 TAA 可能不一定是一个“新抗原”。此外，对这种抗原具有特异性的内源性 T 细胞可能会表达 PD-1、CTLA-4 和 LAG-3 等抑制受体，这使它们变得“无免疫性”或“耗竭”（对抗原无反应）。由于肿瘤细胞会分泌免疫抑制分子，而且其附近的 PD-L1 表达升高，肿瘤微环境不利于 T 细胞扩增，这进一步加剧了这种情况。因此一些联合方法可极大提高这种疗法的益处，此类联合方法包括能促进树突细胞对抗原的加工和呈递的检查点（例如 PD-1 或 PD-L1）阻断或辅助 TLR 激动剂和放疗 (8)。 

4. 联合治疗

尽管肿瘤疫苗对肿瘤消退的影响不太理想，但以上讨论的其他免疫单药治疗却极其有效。然而，它们仅在一小部分患者中有诱导可测反应的倾向，这突出了对联合方法的需求。

除了检查点阻断，一些联合方法还涉及配对两种不同的中和抗体，或使用免疫辅助剂或受体激动剂。

例如，在今年 5 月的 AAI 会议上，Jedd Wolchok 博士报告称，根据晚期转移性黑色素瘤肿瘤负荷的减幅，同时靶向 CTLA-4 和 PD-1 抑制受体的联合检查点阻断产生了更好的有效率 (61%)，相比之下，单独 CTLA-4 阻断的有效率仅为 11% (9)。此外，有效性不仅得到提高，而且持续了很长时间。本研究发表在《新英格兰医学期刊》的 5 月份期刊上。 

临床前研究还表明，将共刺激拮抗抗体（例如靶向 CD137）与检查点阻断结合可产生非常有效的抗肿瘤作用 (10)，这至少在某种程度上是因为不仅将 T 淋巴细胞用作英雄细胞以增强适应性免疫应答，还募集参与天然免疫的自然杀伤细胞等参与者，这些细胞与 CD8 T 细胞相似，能介导细胞毒性作用 (11,12)。

好了，我希望你能体会到，在推进和微调癌症免疫治疗方面所做的努力是不容小觑的。基础研究和转化研究的影响是这一史诗级进程的核心。尽管仍有许多方面待完善，但不可否认的是免疫治疗在治疗癌症方面是非常成功的。

你可以在此处阅读更多关于关键癌症免疫靶标的内容。或者观看一个有趣的教学视频《科学画报》：如何使用免疫疗法来对抗癌症？

你还可以查看我们的癌症免疫学手册。

1. Weinberg AD, et al. (2011) Science gone translational: the OX40 agonist story    Immunol Rev 244(1), 218-31.
2. Linch SN, et al. (2015) OX40 Agonists and Combination Immunotherapy: Putting the Pedal to the Metal    Front Oncol 16;5:34 eCollection 2015.
3. Yonezawa A, et al. (2015) Boosting Cancer Immunotherapy with Anti-CD137 Antibody Therapy    Clin Cancer Res 21(14), 3113-20.
4. Galluzzi L, et al. (2012) Trial Watch: Experimental Toll-like receptor agonists for cancer therapy   Oncoimmunology 1(5), 699-716.
5. Vacchelli E, et al. (2012) Trial Watch: FDA-approved Toll-like receptor agonists for cancer therapy   Oncoimmunology 1(6), 894-907.
6. Rosenberg SA, Restifo NP. (2015) Adoptive cell transfer as personalized immunotherapy for human cancer   Science 348(6230), 62-8.
7. Sharpe M, Mount N. (2015) Genetically modified T cells in cancer therapy: opportunities and challenges   Dis Model Mech 8(4), 337-50.
8. Kissick HT, Sanda MG. (2015) The role of active vaccination in cancer immunotherapy: lessons from clinical trials   Curr Opin Immunol  35, 15-22.
9. Postow MA, et al. (2015) Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma   N Engl J Med 372(21), 2006-17.
10. Wei H, et al. (2014) Dual targeting of CD137 co-stimulatory and PD-1 co-inhibitory molecules for ovarian cancer immunotherapy   Oncoimmunology 3:e28248. eCollection 2014.
11. Houot R, et al. (2012) Boosting antibody-dependant cellular cytotoxicity against tumor cells with a CD137 stimulatory antibody   Oncoimmunology 1(6), 957-8.
12. Galluzzi L, et al. (2014) Classification of current anticancer immunotherapies  Oncotarget 5(24), 12472-508.