使用代谢检查点探究 TME 中的免疫代谢

免疫学和代谢领域以前被视为不同的学科，但现在它们正融合到一起并形成一种突破性的认识，即代谢过程复杂地调节着免疫细胞功能。这一领域被称为免疫代谢，探索代谢和免疫功能之间复杂的相互作用，并帮助揭示影响我们的身体如何对病原体、疾病和治疗作出反应的复杂相互作用网络。目前的研究试图了解代谢过程如何影响免疫细胞的行为，例如它们的发育、激活和功能，最终希望找到新的治疗靶标。

在肿瘤微环境 (TME) 中，代谢与免疫功能之间的相互作用尤为重要，因为它直接影响肿瘤进展、逃避免疫监视和对免疫治疗的反应。这篇文章简要概述了我们目前对肿瘤细胞和免疫细胞中葡萄糖代谢情况的理解，这些背景有助于理解糖酵解和 TCA 循环之间的代谢检查点如何调节免疫应答和炎症。

在本文的最后，您还将找到用于研究 TME 免疫代谢的相关 CST 产品列表。

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肿瘤微环境中的免疫代谢

癌症肿块由癌细胞和各种非癌细胞组成，包括不同类型的免疫细胞。这些异质类型的细胞与血管、信号分子、代谢物和细胞外基质共同构成了一个复杂的生态系统，称为 TME。 

在 TME 中，免疫细胞在调节癌症进展方面发挥着关键作用。避免免疫破坏和肿瘤促进炎症被强调为癌症的两个特征，突出了免疫细胞在 TME 中的作用。同时，免疫细胞中的代谢对免疫细胞分化、表型转化和效应功能至关重要，因此，对免疫细胞内代谢变化的研究是免疫代谢领域不可或缺的一部分。

此外，TME 中的细胞外源性因素（如组织血管化、营养和氧气可用性）以及免疫细胞与其他细胞类型之间的串扰进一步影响免疫细胞的代谢活动。值得注意的是，免疫细胞在组织内的位置对其代谢行为有着至关重要的影响。

葡萄糖代谢和代谢检查点 

葡萄糖是糖酵解的重要组成部分，糖酵解是细胞将葡萄糖转化为能量的十步代谢通路。细胞通过葡萄糖转运蛋白 1（Glut1、SLC2A1）摄取葡萄糖后，葡萄糖在细胞质中通过糖酵解分解，生成丙酮酸、ATP 和 NADH。随后，在氧气充足的细胞中，丙酮酸转运到线粒体基质，在那里通过丙酮酸脱氢酶复合物 (PDC) 转化为乙酰辅酶 A。然后，乙酰辅酶 A 进入线粒体基质中的三羧酸 (TCA) 循环，在此生成 NADH 和 FADH₂。NADH 和 FADH₂ 在线粒体内膜的电子传递链中被氧化生成 ATP。

博客： 什么是糖酵解及其在代谢中的作用？

然而，当氧气缺乏时，丙酮酸脱氢酶 (PDH) 活性受到抑制，导致糖酵解产生的丙酮酸通过乳酸脱氢酶 (LDHA) 转化为乳酸生产。PDH 活性通过丙酮酸脱氢酶激酶 (PDHK) 的磷酸化进行调节。PDH 活性影响糖酵解和 TCA 循环的相对活性。因此，PDH 是一个受调节的代谢检查点，它影响细胞能量的产生和对不同氧气水平的代谢适应。

在上述免疫荧光分析中，使用 Phospho-Pyruvate Dehydrogenase α1 (Ser293) (E4V9L) Rabbit mAb #37115（绿色）和 Phospho-S6 Ribosomal Protein (Ser235/236) (E2R1O) Mouse mAb #62016（红色），对 HeLa 细胞进行模拟处理（左边）或者用 5 mM 二氯乙酸钠（一种丙酮酸脱氢酶激酶 (PDHK) 抑制剂）处理 16 小时，以减少 Ser293 的磷酸化（右边）。

在癌细胞中，丙酮酸在富氧环境中重新生成乳酸被称为有氧糖酵解或 Warburg 效应。作为增殖代谢的标志，这种现象是癌细胞使用的代谢重新编程，使它们能够利用糖酵解来产生能量，即使在氧气充足的情况下也是如此。这种效应被认为有助于促进许多类型癌细胞的增殖和存活率的提高。

资源： Warburg 效应通路图

代谢检查点在免疫和癌症中的作用

如上所述，糖酵解和 TCA 循环之间的代谢检查点在调节细胞功能中发挥着关键作用，特别是在适应性免疫反应和癌症进展中。

下面我们将说明这种代谢检查点如何影响不同的免疫细胞类型及其功能，以及它对癌细胞代谢的影响。

• 先天免疫中 M1 样巨噬细胞和 M2 样巨噬细胞激活的差异调节：M1 样巨噬细胞极化需要丙酮酸脱氢酶激酶 (PDHK) 磷酸化丙酮酸脱氢酶 (PDH)。在极化过程中，PDHK1、PDHK3 和 PDHK4 的表达升高，导致 PDH 磷酸化并抑制其活性。这种代谢变化使细胞从线粒体中的氧化磷酸化转向细胞质中的糖酵解。敲低 PDHK1 或删除 PDHK2 和 PDHK4 会降低糖酵解活性并抑制 M1 极化，同时增加线粒体呼吸和向 M2 活性的极化。^1-3
  
  
• 获得性免疫中 CD4+ 效应 T 细胞 (Teff) 和调节性 T 细胞 (Treg) 增殖、分化和存活的差异调节：激活的 CD4+ T 细胞分化为效应 T 细胞 (Teff) 和调节性 T 细胞 (Treg)。对小鼠模型中 CD4+ T 细胞群的研究表明，PDHK1 在效应 Th17 细胞中的表达水平高于调节性 T 细胞。抑制 PDHK1 活性或下调 PDHK1 表达会减少糖酵解并降低 Th17 效应细胞的增殖、分化和存活。另一方面，抑制 PDHK1 会增强线粒体中的 TCA 循环和氧化磷酸化，并促进调节性 T 细胞的分化。这些观察结果表明，效应 Th17 细胞和调节性 T 细胞分别需要糖酵解和线粒体呼吸来增殖、分化和生存。⁴
  
  促炎免疫细胞（如 M1 样巨噬细胞和效应 Th17 细胞）会吸收更多葡萄糖并增强有氧糖酵解。相比之下，抗炎免疫细胞（如 M2 样巨噬细胞和调节性 T 细胞）使用更多的氧化磷酸化。⁵

• 癌细胞中的有氧糖酵解：癌细胞吸收大量葡萄糖，通过糖酵解将其转化为丙酮酸，然后进行乳酸发酵，即使在氧气充足的情况下也是如此（有氧糖酵解，即 Warburg 效应）。有氧糖酵解会产生更高水平的生物合成中间体、能量 (ATP) 和还原当量 (NADPH)，以支持癌细胞增殖的大分子生物合成。在癌细胞中，PDHK1 的表达和活性受到调节。例如，HIF-1α 和 c-Myc 上调 PDHK1 表达。此外，PDHK1 在一些癌细胞中被多种致癌酪氨酸激酶在 Tyr243 位点磷酸化，导致酶活性增加。PDHK1 活性增强可促进代谢向糖酵解转变。⁶

下图详细介绍了可用于研究人类和小鼠免疫细胞免疫代谢的巨噬细胞和 T 细胞标记物。

查看完整的人类免疫细胞标记物指南，探索人类免疫系统中其他细胞类型的标记物。

查看完整的小鼠免疫细胞标记物指南，探索小鼠免疫系统中其他细胞类型的标记物。

为什么它很重要……

细胞代谢对于调节免疫细胞的功能具有关键作用。免疫代谢这一新兴领域的研究有望为代谢如何影响免疫系统提供新的视角。

用于免疫代谢研究的 CST 抗体产品

选择参考文献：

1. Jeon JH, Thoudam T, Choi EJ, Kim MJ, Harris RA, Lee IK. Loss of metabolic flexibility as a result of overexpression of pyruvate dehydrogenase kinases in muscle, liver and the immune system: Therapeutic targets in metabolic diseases. J Diabetes Investig. 2021;12(1):21-31. doi:10.1111/jdi.13345
2. Tan Z, Xie N, Cui H, et al. Pyruvate dehydrogenase kinase 1 participates in macrophage polarization via regulating glucose metabolism. J Immunol. 2015;194(12):6082-6089. doi:10.4049/jimmunol.1402469
3. Min BK, Park S, Kang HJ, et al. Pyruvate Dehydrogenase Kinase Is a Metabolic Checkpoint for Polarization of Macrophages to the M1 Phenotype. Front Immunol. 2019;10:944. Published 2019 May 7. doi:10.3389/fimmu.2019.00944
4. Gerriets VA, Kishton RJ, Nichols AG, et al. Metabolic programming and PDHK1 control CD4+ T cell subsets and inflammation. J Clin Invest. 2015;125(1):194-207. doi:10.1172/JCI76012
5. Pålsson-McDermott EM, O'Neill LAJ. Targeting immunometabolism as an anti-inflammatory strategy. Cell Res. 2020;30(4):300-314. doi:10.1038/s41422-020-0291-z
6. Hitosugi T, Fan J, Chung TW, et al. Tyrosine phosphorylation of mitochondrial pyruvate dehydrogenase kinase 1 is important for cancer metabolism. Mol Cell. 2011;44(6):864-877. doi:10.1016/j.molcel.2011.10.015
   

科学营销作家兼 CST 博客管理员 Alexandra Foley 对本文的撰写做出了贡献。24-HMC-64201