癌症标志：避免免疫破坏

本博客探讨了癌症标志之一——避免免疫破坏所涉及的机制、通路和蛋白质。避免免疫破坏于 2011 年被正式列为癌症标志之一，恰逢经典论文《癌症的标志》（发表于《细胞》杂志上）十周年之际，该概念强调，免疫系统不仅能抵御癌症，还可能在肿瘤细胞逃避后，反过来促进癌症进展。 

识别这一标志有助于推动癌症研究和治疗的发展，带动了利用人体自然防御系统靶向癌细胞的免疫疗法的兴起。

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免疫系统如何攻击癌症？

免疫系统通过涉及多种不同类型免疫细胞的多步骤过程来检测和清除癌细胞。癌症免疫防御中最著名的参与者是细胞毒性 T 细胞，通过其表面表达 CD8 来识别，CD8 作为 T 细胞受体 (TCR) 的辅助受体发挥作用。

这种高效机制使 CD8+ T 细胞能够识别和杀死靶标细胞，同时最大限度地减少对周围健康组织的损害。

使用 CD8α(D8A8Y) Rabbit mAb #85336 对石蜡包埋的人肺癌组织进行免疫组织化学 (IHC) 分析，清晰标记出细胞毒性 CD8+ T 细胞的存在 - 这类细胞参与检测和消除癌细胞的关键免疫细胞。	使用 Granzyme B (D6E9W) Rabbit mAb (Alexa Fluor® 488 Conjugate) #49060（绿色）和 DAPI #4083（蓝色）对石蜡包埋的人 B 细胞非霍奇金淋巴瘤进行免疫组织化学分析，证明肿瘤浸润淋巴细胞中存在 Granzyme B，这是一种表明具有细胞毒潜力的蛋白质，也是细胞毒性 T 细胞在抗原识别后介导癌细胞凋亡机制中的关键参与者。

然而，癌细胞已经进化出许多机制来逃避 T 细胞介导的免疫破坏，下面将讨论其中一些机制。

免疫排斥

为了成功靶向癌细胞，CD8⁺ T 细胞及其激活所需的免疫细胞（例如树突状细胞）必须能够穿透实体肿瘤。然而，许多肿瘤可以通过称为免疫排斥的过程阻止抗肿瘤免疫细胞的浸润。

免疫排斥通过几种机制实现：

• 机械屏障： 肿瘤微环境 (TME) 内的癌症相关成纤维细胞 (CAF) 促进胶原蛋白的产生和纤维化，从而形成致密的基质屏障，这样可以物理阻挡免疫细胞。这些成纤维细胞可以通过成纤维细胞活化蛋白 (FAP) 和富含亮氨酸重复蛋白 15 (LRRC15) 等标记物来识别。 
  

  使用 FAP (F1A4G) Rabbit mAb (Alexa Fluor® 647 Conjugate) #64706（红色）和 DAPI #4083（蓝色）对石蜡包埋的人尿路上皮癌组织进行 IHC 分析，突出显示 TME 内的 CAF，这有助于形成阻止免疫细胞浸润的基质屏障。

• 抑制趋化因子表达： 肿瘤还可以降低趋化因子的表达，包括 CXCL9、CXCL10 和 CCL5，这些因子通常会募集免疫细胞到 TME。这种抑制可以通过基因改变、下调导致趋化因子产生的通路或排除产生趋化因子的免疫细胞来实现。
  

  使用 CXCL9/MIG (E6Z5W) Rabbit mAb #30327 对石蜡包埋的非小细胞肺癌组织进行免疫组织化学分析。	使用 CXCL10 (F9N8I) Rabbit mAb #45008 对石蜡包埋的人前列腺癌组织进行免疫组织化学分析。	使用 CCL5/RANTES (E9S2K) Rabbit mAb #36467 对石蜡包埋的人非小细胞肺癌组织进行免疫组织化学分析。

• CAF 衍生的趋化因子：CAF 还可以通过产生趋化因子 CXCL12 来阻止 CD8⁺ T 细胞浸润，这会导致 CD8⁺ T 细胞远离 TME，从而进一步减少其浸润。因此，CXCL12 作为一种潜在的治疗靶标备受关注。
  

  使用 SDF1/CXCL12 (D8G6H) Rabbit mAb #97958 对石蜡包埋的人前列腺癌组织进行免疫组织化学分析。分析表明，肿瘤中存在 CXCL12，因此它可能在肿瘤逃避免疫破坏中发挥作用。

抗原呈递缺陷

如果 CD8⁺ T 细胞成功渗透到 TME，是否能产生有效的免疫应答，取决于它们是否能够通过 MHC I 类分子呈递的癌相关或癌特异性肽抗原识别肿瘤细胞。

癌细胞可以通过下调抗原呈递来逃避检测。这种免疫逃逸可以通过基因表达的下调或抗原呈递机制中的突变实现，相关机制包括人白细胞抗原 (HLA) I 类和 β2-微球蛋白，它们共同构成 MHC I 类复合物。

除了破坏抗原呈递机制外，癌细胞还会降低干扰素 (IFN) 的反应性，而干扰素反应对于上调抗原呈递至关重要。干扰素信号转导通路的突变可以进一步帮助癌细胞逃避免疫检测和破坏。 

免疫逃逸：抑制 T 细胞毒性

即使 CD8⁺ T 细胞成功检测到肿瘤微环境中的癌细胞，其清除靶标的能力仍可能受到抑制 T 细胞细胞毒性作用的机制的进一步干扰。这种抑制通常由 T 细胞上的免疫调节受体及其在肿瘤细胞和一些髓系细胞上的相应配体介导。

激活后（尤其是在持续性肿瘤的慢性刺激期间），T 细胞会上调多种免疫抑制受体，包括 PD-1、LAG3 和 TIM-3。反过来，肿瘤细胞和一些髓系细胞可以上调这些受体的配体的表达，从而抑制 T 细胞功能。

最突出的例子之一是活化的 CD8⁺ T 细胞上 PD-1 的上调及其配体 PD-L1 在肿瘤和髓系细胞上的表达增加。PD-L1 与 PD-1 的结合会触发 PD-1 的磷酸化以及蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP-1 和 SHP-2 的募集。该信号转导级联抑制 T 细胞受体 (TCR) 信号转导，从而导致细胞因子产生减少、增殖受损以及 T 细胞细胞毒活性降低。

使用 PD-L1 (E1L3N) & CO-0005-594 SignalStar Oligo-Antibody Pair #28249 以及 PD-1 (Intracellular Domain) (D4W2J) & CO-0008-647 SignalStar Oligo-Antibody Pair #56837 结合肿瘤、T 细胞和髓系区室的标记物，对石蜡包埋的人鳞状细胞肺癌组织进行 SignalStar 多重 IHC 分析，包括以下 SignalStar 寡抗体对：panCK、CD3ε、CD68、CD11c、CD163 和 HLA-DR。

这种免疫抑制相互作用是 TME 中 T 细胞耗竭的标志，也是肿瘤逃避免疫破坏的关键机制。免疫检查点抑制剂的成功强调了这一通路的临床意义——免疫检查点抑制剂疗法可以阻断 PD-1/PD-L1 相互作用，从而恢复多种癌症类型中的 T 细胞功能。

免疫抑制肿瘤微环境

除了上述免疫抑制受体机制外，TME 的其他几个特征也在帮助肿瘤逃避抗肿瘤免疫应答的攻击中发挥了作用。这些包括募集免疫抑制细胞，例如可通过转录因子 FOXP3 识别的调节性 T 细胞 (Treg)，以及以 CD163 和 CD206 表达为特征的肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)。

与使用 CD163 (D6U1J) Rabbit mAb #93498（右图）对石蜡包埋的人胃腺癌组织的序列切片进行的显色免疫组织化学分析相比较，使用 CD163 (D6U1J) & CO-0022-750 SignalStar Oligo-Antibody Pair #71043（左图，青色）和 ProLong Gold Antifade Reagent with DAPI #8961（左图，蓝色）对石蜡包埋的人胃腺癌组织进行 SignalStar™ 多重免疫组织化学分析。

除了细胞机制之外，TME 还受到癌细胞和免疫细胞产生的免疫抑制代谢物的影响。例如，肿瘤和 Treg 表达外核苷酸酶 CD39 和 CD73，它们催化 ATP 转化为腺苷，而腺苷是 TCR 信号转导的抑制剂。另一个例子是犬尿氨酸的产生，犬尿氨酸是一种免疫抑制代谢物，由色氨酸在吲哚胺2,3-双加氧酶 1 (IDO1) 或色氨酸2,3-双加氧酶 (TDO2) 等酶的作用下降解产生。TME 中犬尿氨酸水平升高进一步抑制 T 细胞功能并促进免疫逃逸。

使用 NT5E/CD73 (D7F9A) Rabbit mAb #13160 对石蜡包埋的人宫颈鳞状细胞癌组织进行免疫组织化学分析，突出显示 TME 中的 CD73 表达。	使用 IDO (D5J4E) Rabbit mAb #86630 对石蜡包埋的人乳腺癌组织进行免疫组织化学分析。

癌症免疫治疗的未来方向

在这篇博客中，我们仅回顾了肿瘤抑制免疫应答和避免免疫破坏的几种常见机制。重要的是，这些机制代表了治疗干预的机会，正如 PD-1/PD-L1 相互作用所证明的那样，这已经是多种获批疗法的靶标。 

然而，免疫学领域的一个重大挑战是许多患者对 PD-1/PD-L1 疗法的反应不够充分，这可能是因为单个肿瘤中存在多种免疫抑制机制。因此，可能需要联合治疗来诱导或重新激活成功的抗肿瘤免疫应答。

此外，单个肿瘤中可能存在多种基因和表型不同的癌细胞亚群，这种肿瘤内异质性会使治疗策略的制定变得更加复杂。这凸显了识别生物标记物的重要性，这些标记物可用于判断特定肿瘤中活跃的免疫抑制机制，从而实现更加个性化且高效的免疫疗法。

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 选择参考文献：

1. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000;100(1):57-70. doi:10.1016/s0092-8674(00)81683-9
2. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144(5):646-674. doi:10.1016/j.cell.2011.02.013