细胞死亡机制：焦亡

在坏死性细胞死亡的类别中，有许多特征鲜明的细胞破坏过程，以及一些新近描述的细胞破坏过程。与经典思维相反，坏死性细胞死亡在自然界中并不总是物理的和偶然的。当细胞处于压力下并且其他细胞死亡方法不可行时，它们可能会触发特定的程序性自毁通路。

焦亡

焦亡是一种程序性坏死细胞死亡，在存在病原体相关的分子模式（PAMP）或细胞衍生的损伤相关的分子模式（DAMP）的情况下，细菌、病毒、真菌和原生动物的细胞内感染会激活焦亡。它通常在先天免疫系统的细胞（例如单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞）中被诱导。焦亡通常是病原体感染后可能触发的主要细胞死亡方式，人们认为当 caspase 酶无法获得时，其他类型的细胞死亡（如坏死性凋亡）会作为继发过程发生。发生焦亡的细胞显示出诸如细胞肿胀、膜起泡、DNA 断裂和最终细胞裂解等特征。但是，细胞核通常保持完整，这与凋亡和坏死性凋亡中观察到的细胞核破坏现象不同。

用 TUNEL 测定法 分析时，焦亡性细胞会生成的阳性信号低，因为 DNA 片段化过程为随机并且胞核保持完整。然而，需要其他测定法区分细胞焦亡、其他类型的坏死和凋亡。

焦亡的特征是胃泌素 D（GSDMD）的氨基末端裂解，导致寡聚化，从而在质膜上形成裂解孔。这种切割过程依赖于炎症因子 caspases 1、4、5 和 11 的活性，这些与凋亡过程中活跃的 caspase 酶不同。监测 GSDMD 及其相关家庭成员以及这些炎症性 caspase 的裂解，是研究焦亡的关键。

炎症性 caspase 在先天性免疫系统中发挥重要作用，并且能够使免疫细胞对细菌感染产生反应，因为它们参与了促炎性细胞因子的处理和分泌，例如促 ILβ 和促 IL18。

经典通路

焦亡经典通路通常被描述为通过两步过程发生。在第一个“启动信号”步骤中，激活 NF-kB 以诱导多种蛋白质的表达，这些蛋白质将成为所谓的炎性小体的复合体的一部分。炎性小体通常包含一个胞质模式识别受体（PRR；例如 AIM2 或 AIM2 样家族成员）、一个接头蛋白（例如 ASC/TMS1）和促 caspase-1。通过检测 NLRP3 和可视化 ASC 斑点来分析炎性小体的激活是监测焦亡的另一种有用技术。

在第二个激活步骤中，caspase-1 在裂解 gasdermin D 和细胞因子，促 IL-1β 和促 IL-18前被蛋白水解激活，产生其促炎症形式 IL1β 和 IL18，这些是由死亡细胞分泌的。这些重要细胞因子的可视化可以通过使用特异性抗体来实现。重要的是，caspase-1 还可切割关键蛋白 gasdermin D（GSDMD）的氨基末端片段，使其寡聚并在细胞膜上形成孔。这会导致细胞因子分泌、进水和最终的细胞破裂。

非经典通路

另外，可以通过细胞内检测革兰氏阴性细菌 LPS 的非经典通路来诱导焦亡，从而激活 caspase-4、5 和/或 11（小鼠）以切割 GSDMD。由于 GSDMD 在经典和非经典通路中均被切割，因此监测 GSDMD 的切割和易位是识别焦亡的重要部分。

疾病研究中的焦亡

研究焦亡的机制可能会为癌症、自身免疫性疾病、神经退行性疾病等带来治疗益处。有研究证明 ω-3 脂肪酸在三阴性乳腺癌细胞中能激活焦亡，表明焦亡具有介导癌症的潜力；然而其机制仍有待阐明。在炎性肠病中，炎症小体激活和 caspase 诱导表明存在焦亡，这可能也是开发新型治疗药物的有前景的研究方向。

其他资源

要进一步了解各种细胞死亡的机制、形态和关键蛋白质，请下载《研究者指南-细胞死亡的机制》。

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选择以下参考文献

• Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, et al. Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018. Cell Death Differ. 2018;25(3):486-541. doi:10.1038/s41418-017-0012-4
• Frank D, Vince JE. Pyroptosis versus necroptosis: similarities, differences, and crosstalk. Cell Death Differ. 2019;26(1):99-114. doi:10.1038/s41418-018-0212-61.
• Escobar ML, Echeverría OM, Vázquez-Nin GH. Necrosis as Programmed Cell Death. In: Cell Death - Autophagy, Apoptosis and Necrosis. InTech.