黑色素瘤：异常信号转导通路和治疗方法

皮肤癌有三种主要类型：基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑色素瘤。黑色素瘤是三者中最致命的，占皮肤癌死亡例数的 90%。早期发现时，局限化黑色素瘤的 5 年生存率为 99%。然而，对于发生区域和远端转移的黑色素瘤，这个数值分别显著降至 63% 和 20%。造成这种不良预后的一个重大促成因素是对不可切除性转移性黑色素瘤缺乏有效、持久的治疗方法。^1,2

与其他类型的癌症相比时，黑色素瘤表现出高的体细胞突变率。这些突变中大多数者是对黑色素瘤形成并不重要的过客突变或沉默突变。然而，已鉴定许多突变为致瘤性突变或驱动突变，这些突变导致促进肿瘤生长和存活的信号通路组成型激活。³

MAPK 通路和 PI3K/Akt 通路中促黑色素瘤的致瘤性突变

B-Raf 是黑色素瘤中最频繁突变的癌基因。 B-Raf^V600E 突变是最普遍的突变，存在于超过 50% 的黑色素瘤中，对皮肤细胞赋予持续的增殖信号转导。N-Ras 是第二个最普遍的突变，在 30% 的黑色素瘤中观察到。这些激活性突变导致后续激活下游 MEK ，这转而激活 MAPK。其他癌基因（如 c-Kit 和 Gαq）中的突变也导致激活 MAPK 通路的蛋白质如 Ras、Raf、MEK 和 MAPK。总而言之，在超过 90% 的黑色素瘤中发现 MAPK 通路异常激活，这是靶向治疗的理想场景。^1,4FDA 已经批准几种靶向 B-Raf 和 MEK 的抑制剂用于治疗黑色素瘤。

PI3K/Akt 通路可调节细胞增殖和存活，也涉及黑色素瘤。有趣的是，Ras 位于 MAPK 和 PI3K 通路之间的交叉点处。因此，Ras 蛋白突变可能激活这两个通路。已在三分之二的原发性和转移性黑色素瘤中观察到高水平的磷酸化 Akt。这可能部分归因于 10-30% 的黑色素瘤中观察到的 PTEN 内功能突变丢失。mTOR 突变也存在于 10% 的黑色素瘤中，并与更差的生存统计数据相关。^1,3

黑色素瘤的其他潜在治疗靶

具有潜在治疗靶的其他通路包括 Wnt 和 NF-kB 通路。然而，针对已知致瘤驱动因素的靶向治疗起初有效，然而一旦肿瘤获得耐药性，则通常并不继续有效。 因此，需要新的战略性方法改善患者的临床结局。一个选项是同时靶向多个驱动因素。例如，研究已经表明，用 B-Raf 抑制剂结合 MEK 抑制剂治疗患者时，结局更好。另一种方案是了解化疗耐药性机制，以确定延长靶向治疗药效力的方式。一些目前正在研究的机制是通过例如选择性放大 B-Raf^V600E 突变或激活替代性致瘤通路（如上调 PDGFRβ、c-Met 或 IGF-1R）来重新激活 MAPK 通路。³

利用免疫系统：黑色素瘤研究人员的免疫治疗方法

另一种潜在方法是靶向治疗与 pembrolizumab、nivolumab 或 ipilimumab 等免疫治疗药组合，这些免疫治疗药靶向 PD-1/PD-L1 或 CTLA-4 等检查点抑制物。已经用免疫治疗药实现晚期黑色素瘤的长期缓解，但缓解率低。理想的是确定一种将靶向治疗的缓解率与免疫治疗药的持久性组合的治疗策略。然而，迄今为止，一直难以找到确切的组合。研究用 B-Raf 抑制剂和抗 CTLA-4 免疫疗法治疗患者的临床试验最初充满希望，但最终当发生肝毒性、胃肠道毒性和皮肤不良事件时停止。找到正确的治疗组合、顺序和时序将有助于最大限度提高疗效和持久性，与此同时改善转移性​​黑色素瘤患者的生存率。更好地了解不同靶向疗法和免疫疗法之间的相互作用将有助于设计消除转移性黑色素瘤的组合性方案。²

选择以下参考文献

1. Teixido C, Castillo P, Martinez-Vila C, Arance A, Alos L. Molecular Markers and Targets in Melanoma. Cells. 2021; 10(9):2320. doi: 10.3390/cells10092320.
2. Yu C, Liu X, Yang J, Zhang M, Jin H, Ma X, Shi H. Combination of Immunotherapy With Targeted Therapy: Theory and Practice in Metastatic Melanoma. Front Immunol. 2019 May 7;10:990. doi: 10.3389/fimmu.2019.00990。
3. Khaddour K, Maahs L, Avila-Rodriguez AM, Maamar Y, Samaan S, Ansstas G. Melanoma Targeted Therapies beyond BRAF-Mutant Melanoma: Potential Druggable Mutations and Novel Treatment Approaches. Cancers (Basel). 2021 Nov 22;13(22):584.
4. Wellbrock C, Arozarena I. The Complexity of the ERK/MAP-Kinase Pathway and the Treatment of Melanoma Skin Cancer. Front Cell Dev Biol. 2016 Apr 27;4:33. doi: 10.3389/fcell.2016.00033.