癌细胞刺激自身的生长,这意味着它们在生长信号中变得自给自足,不再依赖外部信号(例如表皮生长因子 EGF/EGFR)。增殖在很大程度上取决于以下三个重要通路:Akt、MAPK/Erk 和 MTOR。
Akt,也称为蛋白激酶 B (PKB),代表丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,Akt1、Akt2 和 Akt3 的家族。Akt1 (v-Akt) 最初是作为原癌基因发现的,在调节各种细胞功能(包括代谢、生长、增殖、存活、转录和蛋白质合成)中起关键作用。Akt 被各种细胞外和细胞内信号激活,主要是脂质激酶磷酸肌醇 3 激酶 (PI3K)。它是通过抑制信号通路和蛋白(如 FoxO1)所致的凋亡效应来调控细胞生存的主要调节分子。
丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 是许多信号级联的主要组成部分,这些级联将生长、增殖和存活信号从细胞表面传递到细胞核。生长因子对受体酪氨酸激酶(RTK)的刺激、整合素的参与或细胞内稳态的改变(应激等)促进了 Erk(细胞外调节激酶)、p38 MAPK 或 Jnk(c-Jun N 末端激酶)的信号通路的激活。进而,这些激酶中的每一种促进转录因子(例如 c-Jun、Ets、Alk 和 ATF)的活化,从而导致细胞生长、存活、修复和增殖。
mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标)是一种蛋白激酶,可充当 ATP 和氨基酸感受器,以平衡营养和能量的可获得性以及细胞的生长。mTOR 还可以被 Akt、Erk 和 AMPK 等信号转导通路激活或抑制。mTOR 反过来可以调节一系列代谢酶和其他蛋白激酶,这些酶则可调节脂质代谢和细胞生长、增殖以及自噬。
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《癌症标志》是 Robert Weinberg 和 Douglas Hanahan 博士的开创性手稿,并发表在《细胞》1中。作者提出了这样的想法,即可以将癌症的复杂性分解为基本原理的较小子集。这里的信息与一个癌症标志有关,被称为“维持增殖信号”。本系列中的其他条目探讨了其他提议的标志。
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参考文献:
- Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000;100(1):57-70. doi:10.1016/s0092-8674(00)81683-9
- Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144(5):646-674. doi:10.1016/j.cell.2011.02.013
18-CEL-47850