关于 YAP 的一些内容！癌症研究中靶向 YAP/TAZ-TEAD 信号转导的进展

YAP 及其旁系同源物 TAZ (WWTR1) 经常统称为 YAP/TAZ，是在调节组织生长和器官大小方面发挥重要作用的转录共激活因子。YAP 和 TAZ 作为通常被称为 Hippo 信号转导通路的关键信号转导分子¹，在很大程度上独立地发挥作用，并具有不同的表达模式。该激酶通路跨进化过程广泛保守，响应于多种细胞输入，包括机械应激、代谢信号转导和细胞-细胞接触，并表现出显著串扰受体介导的许多经典的信号转导通路，包括 ERK/MAPK、Wnt/β-catenin、Notch 和 TGF-β。

Hippo 信号转导是一条进化上非常保守的通路，该通路通过调节细胞增殖、凋亡及干细胞自我更新来控制器官大小。Hippo 通路失调助长癌形成。在 CST 网站上查看完整的交互式 Hippo 信号转导通路。

抑制 Hippo 激酶通路（“关闭状态”）导致 YAP 蛋白和 TAZ 蛋白的磷酸化状态依赖性激活；活性 YAP 或 TAZ 蛋白转位至胞核，在那里它们与转录增强相关结构域 (TEAD) 转录因子物理上相互作用，以调节控制细胞增殖和凋亡的基因表达。在几种肿瘤类型中观察到 YAP/TAZ-TEAD 轴的异常激活；最近，已经确定该轴为许多传统小分子疗法治疗后的致癌耐药性机制。YAP/TAZ-TEAD 信号转导轴的异常激活最终表现为促进肿瘤发生的基因表达模式改变。

YAP 蛋白、TAZ 蛋白和 TEAD 蛋白的结构分析最初导致将该通路标记为使用传统小分子方法时不可治疗。然而，现在许多团体正在积极推行这种疗法，这些团体使用异于传统小分子治疗方法的策略。

最近，我参加了美国癌症研究协会 (AACR 2023) 年会，在此期间我见证了众多团体瞄准 YAP/TAZ-TEAD 信号转导轴取得了激动人心的突破。这些方法的基础大多是使用旨在破坏 YAP/TAZ 蛋白和 TEAD 蛋白 (TEAD1-4) 之间蛋白质-蛋白质相互作用的小分子，从而破坏促进肿瘤发生的转录输出。

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靶向 YAP/TAZ-TEAD 的治疗突破 

许多在 AACR 2023 上报告的研究结果聚焦于靶向所有 TEAD 蛋白内部存在的特定半胱氨酸部分，该部分的棕榈酰化为促进 TEAD 蛋白与 YAP 或 TAZ 之间物理相互作用所必备。Timothy Yap 博士（MD 安德森癌症中心）在 Vivace Therapeutics 开发的 VT3989 上展示了充满前景的 I 期临床试验数据。VT3989 是旨在阻断 TEAD 棕榈酰化，从而干扰转录调节所需的 YAP-TEAD 相互作用的小分子之一。在该试验中， VT3989 由 YAP/TAZ-TEAD 驱动的恶性间皮瘤患者良好耐受并激发了有前景和持久的反应。这个研究成果被描述为使用小分子靶向 YAP/TAZ-TEAD 信号转导轴的首次临床概念验证，而这种小分子旨在靶向 YAP/TAZ-TEAD 相互作用所需的翻译后修饰。

进一步阅读：AACR 2023 回顾：免疫疗法、CAR-T 细胞疗法研究占主导地位

许多其他小组使用类似方法报告了临床前数据，包括 Betta Pharmaceuticals 的 Shen 和其同事。该小组介绍了自身关于 TEAD 棕榈酰化的共价不可逆抑制剂 BPI-460372 的数据，该抑制剂经证明有效抑制工程化 TEAD 报告基因的表达，以及关键的 YAP/TAZ-TEAD 靶标基因（如 CTGF 和 CYR61）的表达。同样，SpringWorks Therapeutics 的 Chen 及其同事描述了 SW-682，这是一种证明有效抑制多种细胞系（携带驱动异常 YAP/TAZ-TEAD 信号转导的突变）中 TEAD 依赖性转录的泛 TEAD 抑制剂。 

另外两个小组使用类似的方法报告了数据，但采用了针对更高旁系特异性设计的下一代 TEAD 抑制剂。Sporos BioDiscovery 的 Florian Muller 报告了 SPR1 在多种癌细胞系和体内（异种移植）肿瘤模型中的有利数据，同时还在临床前动物模型中展示了有利的安全特征。同样，Ikena Oncology 的两份海报展示了其定制特异性分子 IK-930 充满前景的临床前数据。除了证明与泛 TEAD 抑制剂相比抗肿瘤活性改善外，他们还证明 IK-930 在靶向 TEAD 依赖性肿瘤耐药机制方面显示前景，已经报告这种机制在使用 EGFR 或 MEK 抑制剂治疗后出现。

BridGene Biosciences 的 Wolf Wiedemeyer 提供的临床前数据表明，他们的 TEAD 棕榈酰化抑制剂 BGI-9004 不仅有望作为靶向疗法，而且还表现出表明其可能适合作为联合疗法的特性。例如，BGI-9004 经证明以剂量依赖性方式增强 KRAS 抑制剂的效果，这表明他们的 YAP/TAZ-TEAD 抑制剂可能有望作为多种肿瘤类型的联合疗法。 

作为一名在 YAP/TAZ 信号转导方面有经验的 CST 科学家，我特别兴奋地看到诺华生物医学研究所 (NIBR) Tobias Schmelzle 及其同事的海报展示了其分子 IAG933 在靶向 YAP/TAZ-TEAD 蛋白质-蛋白质相互作用的功效。他们表明，IAG933 能够特异性地干扰 YAP/TAZ 与所有四种 TEAD 旁系同源物之间结合，同时显示出表明适用于临床环境的有利药代动力学。IAG933 功效令人信服的数据来自利用 CST^® 单克隆抗体的精妙生物测定法，该单克隆抗体与 Giorgio Galli 博士（巴塞尔 NIBR 的首席科学家）合作开发。例如，作者使用 YAP (D8H1X) XP^® Rabbit mAb #14074 证明， IAG933 处理激发核 YAP 蛋白减少，而更具体地导致 YAP 蛋白从染色质结合位点物理逐出，并且 YAP/TAZ-TEAD 靶标基因表达同期减少。IAG933 在多种癌细胞系中表现出功效，并在异种移植模型中激发持久的抗肿瘤反应，同时符合有前景的安全特征。

尽管对靶向 YAP/TAZ-TEAD 信号转导在肿瘤学中的前景最初悲观，但从 AACR 2023 中明确看出，偏离传统小分子策略的创新方法正在这个领域显示真正的前景。这对许多人是个好消息，特别是日益认识到该通路在已批准疗法的治疗性耐药性形成方面颇为重要。看到在 CST 开发的免疫测定试剂为这项研究进展做出了重要贡献，也非常令人欣慰。

研究 YAP/TAZ-TEAD 信号转导通路的抗体靶标

CST 拥有多种经高度验证用于研究 YAP/TAZ-TEAD 信号转导通路的抗体靶标。所有 CST 抗体均根据 CST 抗体验证标志（我们的科学家用来验证抗体靶标特异性的六种互补策略）受到验证，从而使得生成可重复性免疫测定数据的可能性最大化。

使用 YAP (D8H1X) XP^® Rabbit mAb #14074（上图）或 TAZ (E9J5A) XP^® Rabbit mAb #72804（下图）对石蜡包埋的人非小细胞肺癌组织（左图）、结肠癌病例 1（中图）或结肠癌病例 2（右图）进行免疫组织化学分析。

CST 科学家撰写的出版物《YAP 与 TAZ：通过严格验证靶向特异性单克隆抗体揭示的表达差异》中详细描述对免疫组织化学中 YAP 和 TAZ 单克隆抗体的验证，该出版物荣获《组织技术杂志》2020 年杰出出版奖。

Hippo Signaling Antibody Sampler Kit

• Hippo Signaling Antibody Sampler Kit #8579
• Hippo 通路：Upstream Signaling Antibody Sampler Kit #56612

来自 CST 的 YAP 抗体 、TAZ 抗体 和 TEAD 抗体

上表中的 YAP 单克隆抗体、TAZ 单克隆抗体、TEAD 单克隆抗体和 hippo 通路相关单克隆抗体也以多种偶联物提供。在我们的产品目录中没看到您需要的偶联物？我们可以为您进行偶联。

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选择以下参考文献

• Crosby K, Wood AW, Simendinger J 等人YAP vs. TAZ: differences in expression revealed through rigorous validation of target-specific monoclonal antibodies. J Histotechnol. 2020;43(4):182-195. doi:10.1080/01478885.2020.1847012

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