SfN 2017 年回顾：神经元不再孤单

在 2017 年 11 月，超过 30,000 名神经科学家聚首于华盛顿，并在神经科学学会 (SfN) 会议上探讨关于大脑的所有话题。我参加 SfN 至今大约有几十年了。我极不情愿但必须接受自己年会老队员的身份，我想今年的 SfN 会是一个机会，让我们能够考虑神经系统科学的过去、现在和未来。

SfN 的研究目标，即理解分子、细胞和回路如何促进复杂的行为，是宽泛而巨大的。即便在今天，回忆起一次会议后我的研究生导师问我的那个不可避免的问题“你学到了什么”，我仍会词穷。对于任何会议这样的问题都具有挑战性，并且即便只是考虑这样的问题也必须有一个站得住脚的观点，尤其对于 SfN 而言。

SfN 2017：神经元并不是单独存在的

在我来看，我始终采用一种“自下而上”的方法。我自己的研究兴趣是突触，突触是脑中传输神经元信息的一个单元。在研究生院和攻读博士后期间，我研究了分子如何介导突触形成、功能及可塑性（效果变化），从而更好地理解突触对神经元回路乃至行为的作用（即自下而上法）。突触是神经元之间的基本细胞相互作用，在没有其他脑细胞类型的情况下，使用简化方法便可进行研究。

但神经元并不是单独存在的。在脑中非神经元细胞数量远超过神经元数量的复杂环境中，神经元会起到作用。我回想起 2005 年 SfN 会议上有关突触平衡机制（神经元可塑性的一种自我平衡形式）的一个醒目的海报展示。斯坦福 Robert Malenka 的团队所报告的机制与 AMPA 型谷氨酸受体的转运有关，这对我来说并不是特别值得注意。但这些作者报告了如下发现：非神经元细胞提供 TNF-α 作为突触可塑性的一种关键分子介导物，代表某些问题一时间变得明朗起来。在那次会议上，我更充分地认识到，非神经元脑细胞能够以我们未充分意识到或理解的方式促进突触可塑性等基本神经元过程。

快速进展了近 10 年，非神经元细胞现在仍是 SfN 的热点话题，在正常脑功能和疾病环境中均是如此。今年的数张海报/数次会谈引起了我对非神经元细胞的注意（尤其是小胶质细胞）因为它们与阿尔茨海默病 (AD) 有关。AD 是一种神经退行性疾病，与淀粉样斑块和神经纤维缠结有关，我们对其知之甚少。研究人员正在努力了解脑中的巨噬细胞-小胶质细胞会如何导致 AD 神经元丢失和功能障碍。最基本的问题（如它们是保护性的，还是有害的？）正在发挥作用。

为何如此多的研究者都关注小胶质细胞？小胶质细胞与 AD 病理标记淀粉样斑块有关。此外，还有多种小胶质细胞特异性基因与 AD 风险有关。最终，研究小胶质细胞及其功能的新技术正在兴起。

2017 年 SfN 会议上 30,000(!) 名参与者中的部分参与者。 

我们讲到哪里了？以下是在 2017 年 SfN 会议上引人遐想的一些研究亮点：

在“阿尔茨海默病和神经炎症”小型论坛上，Orit Matcovitch-Natan 描述了她在魏茨曼科学研究所 (Weizmann Institute of Science) 的 Ido Amit 实验室所进行的工作，即发现了与特殊病情相关的特异性小胶质细胞转录组，并对其进行了分类。与外周巨噬细胞一样，小胶质细胞也是动态细胞，会在某些情况下被“激活”。Matcovitch-Natan 使用一种单细胞 RNA 测序方法来比较源于对照和 AD 模型 (5xFAD) 小鼠中的小胶质细胞的转录谱，并报告在 AD 小鼠中发现了一种转录独特性小胶质细胞类型 (DAM)。与 AD 和小胶质细胞之间的直接关系一致，发现的多种标记物在淀粉样斑块周围的小胶质细胞中出现特殊上调。这些 DAM 标记物在淀粉样斑块周围的小胶质细胞中出现上调表明，存在一种能够起始和/或维持 DAM 转录谱的相互作用。这个发现可能还表明，可能被激活的特异性通路会调动特定的 DAM 功能。Amit 实验室提出了至少两种特定的 DAM 激活状态，表明可能存在一种复杂的生物学，而这种生物学还需进一步研究。未来的工作很可能揭示其他 DAM 状态。是否更多地在时间和空间方面定义了这些状态，以及是否存在疾病特异性 DAM？

在这同一小型论坛中，麻省总医院 Brad Hyman 实验室的 Sarah Hopp 描述了一种新细胞机制，病理性 tau 可通过其在神经元之间扩散。除淀粉样斑块外，AD 患者还表现出微管相关蛋白 tau 错误折叠引起的神经纤维缠结。当然，tau 是一种已知在神经元之间扩散的胞内蛋白。病理性 tau 用于在神经元间转运的具体转运机制仍然是一个谜，但 Hopp 描述的发现结果表明小胶质细胞可能参与其中。通过使用从人 AD 患者和 tau 蛋白病 AD 小鼠模型 (rTg4510) 中分离出来的小胶质细胞，Hopps 报告了小胶质细胞含有 tau 片段，这些片段很可能是小胶质细胞清除含神经纤维缠结的神经元后的产物。有趣的是，这些 tau 片段是导致正常 tau 错误折叠的 tau “种子”，至少在体外是这样。小胶质细胞可能会如何导致这些种子的扩散？Hopp 提供的证据表明，小胶质细胞将这些种子打包进入了正常神经元所占据的外来体中。小胶质细胞中病理性 tau 在神经元之间转运的这种新机制有多种影响。能否阻止含有 tau 的外来体形成，从而防止疾病扩散？能否能增强/改变小胶质细胞功能，从而防止 tau 种子的产生/扩散？小胶质细胞相关遗传危险因素是否会导致这个过程？未来的工作可能会澄清这些紧迫的问题。

在有关“神经炎症和阿尔茨海默病”的海报会议期间，伊坎医学院 (Icahn School of Medicine) Sam Gandy 和 Michael Audrain 团队的 Michael Audrain 描述了 AD 相关小胶质细胞信号转导通路与涉及突触清除的过程之间存在趋同性。小胶质细胞已知能通过一种称为突触修剪的过程形成神经元连接。突触修剪发生在发育期间，但正常和处于疾病状况下的成人也会出现突触修剪。补体蛋白 C1q 很可能就是所谓的“吃掉我”信号，这种信息能识别通过小胶质细胞吞噬被修剪的突触。TREM2 是一种可调节吞噬等许多小胶质细胞进程的小胶质细胞膜蛋白，其突变与 AD 风险增加有关。Gandy 实验室报告调节 Dap12 水平（TREM2 的一种下游效应子）足以调控小鼠 AD 模型中的突触 C1q 修剪表型。有趣的是，南加州大学凯克医学院 (Keck School of Medicine) Terrence Town 实验室的 Brian Leung 在“阿尔茨海默病的保护和发病机制”小型论坛上独自介绍了这些发现，并报告了 TREM2、C1q 和 Aβ 单体（淀粉样斑块的基本结构）之间存在直接相互作用。总之，这两项研究都表明一个新兴的活跃研究领域，即神经元和非神经元细胞（如小胶质细胞）分子会聚集在细胞中，从而导致AD 进展。

SfN 2017 及以后

未来几年 SfN 和其他方面的热门事件是什么？当然，这很难说，但我猜想即将面临的挑战就是更深刻地理解神经元会如何与非神经元细胞（星形胶质细胞和小胶质细胞）一起推进正常和疾病进程。还有许多问题。例如，如果 C1q 是一个“吃掉我”信号，是否可能存在一个“别吃我”的信号？有多少种小胶质细胞激活状态，以及需要开发哪些工具来研究和检测这些细胞状态？如何在体内和体外均有效地研究构成脑时空复杂性的小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元？研究这种综合如何起作用，以及它们在疾病中可能会发生什么改变是非常重要的，可能会揭示神经退行性疾病机制和新治疗靶标。