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前列腺癌的首选新兴治疗方法

大约八分之一的男性将诊断患有前列腺癌,这种癌所致死亡人数占美国男性癌症相关死亡人数的第二高。1,2 早期前列腺癌生长通常依赖雄激素,因此对激素治疗反应良好。为何如此之多的男人会战败呢?许多晚期前列腺癌(如去势抵抗性前列腺癌 (CRPC))不依赖雄激素,故不再对激素治疗有反应。因此,早期检测为救命之法。常规地进行简单血液检测以监测前列腺特异性抗原 (PSA) ,筛出需要进一步检测以确认诊断的男性。

目前,CRPC 的首道防线是阿比特龙,这是一种阻止睾丸中产生雄激素受体 (AR) 的雄激素生物合成抑制剂。恩杂鲁胺是一种 AR 拮抗剂,也常用于 CRPC;然而,癌细胞最终将变得耐药。因此,开发新的疗法或联合疗法成为有效帮助晚期前列腺癌患者的必备。已确定几个在前列腺癌中鉴定的基因突变为可能的治疗靶,包括 50% 前列腺癌中存在的 TMPRSS2-ERG 融合蛋白。其他经常观察到的基因突变包括ERGTMPRSS2、CHD1FOXA1、SPOPBRCA1/2 此外,AR 变体,例如 AR-V7 和 AR-V567,也持续引起极大兴趣。这些变体趋向于通过异常剪接产生,并且缺少配体结合结构域,这有助于前列腺癌细胞的雄激素非依赖性生长。这种生长给予肿瘤细胞 持续增殖的能力——癌症的标志之一。AR-V7 是 CRPC 的主要驱动因素之一,在转移性前列腺癌和 CRPC 中高度表达。因此,正在探索旨在控制导致不同变体出现的剪接事件的治疗手段以及针对特定变体的治疗手段。3,4

另一种组合方法是连同免疫疗法一起瞄准表观遗传机制来解决肿瘤规避免疫摧毁的能力——癌症的另一个标志。5单用免疫疗法治疗患者通常不是一种有利的治疗方法,因为前列腺癌趋向于缺乏 T 细胞浸润,因此在免疫学上视为“冷”。 EZH2 是一种调节染色质以使基因功能沉默的甲基转移酶。它在 CRPC 中高度表达,EZH2 抑制剂已在 CRPC 和随恩杂鲁胺治疗后续形成的神经内分泌前列腺癌中显示出前景。也已证明 EZH2 抑制剂可以通过重新激活 STING 通路来翻转前列腺癌中的“冷”开关,使这些癌对免疫疗法的反应性更强。

PARP 抑制剂(如 olaparib 和 rucaparib)可能在 CRPC 患者或 30% 存在同源重组修复通路突变的患者的个体化医疗中发挥作用。然而, PARP 一般抑制作用的总体疗效仍待定。6,7

紫杉烷类作为一种标准化疗药物,可与雄激素信号转导抑制剂(如阿比特龙或恩杂鲁胺)联合使用。在一项研究中,在事先接受多西他赛和 AR 抑制剂治疗的患者中,用雄激素信号抑制剂治疗接受卡巴他赛的患者改善了临床结局。8,9

处于药物发现阶段早期的乐观治疗方法包括降解 SWI/SNF 的一个组分,SWI/SNF 是一种促进转录因子接近增强子元件的染色质重构复合体,这些强子元件增加 FOXA1 和 ERG 的表达。研究人员也已开发了一种目前进入 IA 期临床试验的药物,这种药物使抑制雄激素受体表达的长链非编码 RNA恢复。最后,科学家们正在主攻导致 AR 抑制剂治疗耐药性的机制。前列腺癌细胞具有增加的糖皮质激素受体表达,这些受体与雄激素受体共有相似性,以在 AR 信号转导被抑制时发挥代偿作用10。当糖皮质激素受体被抑制时,肿瘤对一线治疗选项重拾反应性。

去势抵抗性前列腺癌的预后并不令人鼓舞;然而,正在不断评估新的联合疗法,以改善患者结局。探索有效联合疗法的研究只会赋予临床医生们更强大的武器,用于对抗去势抵抗性前列腺癌,最终挽救生命。

 

选择以下参考文献

  1. American Cancer Society – Key Statistics for Prostate Cancer. https://www.cancer.org/cancer/prostate-cancer/about/key-statistics.html
  2. National Cancer Institute – Prostate Cancer. https://www.cancer.gov/types/prostate
  3. Liu LL, Xie N, Sun S, Plymate S, et al. Mechanisms of the androgen receptor splicing in prostate cancer cells. 2014;33(24):3140-50. doi: 10.1038/onc.2013.284
  4. Paschalis A, Sharp A, Welti JC, et al. Alternative splicing in prostate cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(11):663-675. doi: 10.1038/s41571-018-0085-0.
  5. Morel KL, Sheahan AV, Burkhart DL, et al. EZH2 inhibition activates a dsRNA-STING-interferon stress axis that potentiates response to PD-1 checkpoint blockade in prostate cancer. Nat Cancer. 2021;2(4):444-456. doi: 10.1038/s43018-021-00185-w.
  6. McFarland TR, Kessel A, Swami U, Agarwal N. Development of PARP inhibitor combinations for castration resistant prostate cancer unselected for homologous recombination repair mutations. Am J Transl Res. 2021;13(7):7427-7439.
  7. Antonarakis ES, Gomella LG, Petrylak DP. When and How to Use PARP Inhibitors in Prostate Cancer: A Systematic Review of the Literature with an Update on On-Going Trials. Eur Urol Oncol. 2020;3(5):594-611. doi: 10.1016/j.euo.2020.07.005.
  8. de Wit R, de Bono J, Sternberg CN, et al. Cabazitaxel versus Abiraterone or Enzalutamide in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;381(26):2506-2518. doi: 10.1056/NEJMoa1911206.
  9. Zhang PF, Xie D, Li Q. Cost-effectiveness analysis of cabazitaxel for metastatic castration resistant prostate cancer after docetaxel and androgen-signaling-targeted inhibitor resistance. BMC Cancer. 2021;21(1):35. doi: 10.1186/s12885-020-07754-9.
  10. Shah N, Wang P, Wongvipat J, Karthaus WR, Abida W, Armenia J, Rockowitz S, Drier Y, Bernstein BE, Long HW, Freedman ML, Arora VK, Zheng D, Sawyers CL. Regulation of the glucocorticoid receptor via a BET-dependent enhancer drives antiandrogen resistance in prostate cancer. Elife. 2017 Sep 11;6:e27861. doi: 10.7554/eLife.27861.

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