多发性骨髓瘤是一种可治疗但不可治愈的浆细胞癌。在这篇博客中，我们回顾了已改变多发性骨髓瘤治疗图景的近期进展，包括新一代蛋白酶体抑制剂、双特异性单克隆抗体、抗体-药物偶联物和嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 疗法。  

多发性骨髓瘤治疗：探索新的治疗靶标

那么，到底什么是多发性骨髓瘤？它是一种正常情况下存在于骨髓中的浆细胞的癌症，浆细胞响应于感染产生抗体。癌性浆细胞生长失控，排挤骨髓中生成红细胞、血小板和正常白细胞（其抵抗感染）的正常细胞。它们还会产生异常水平的单克隆免疫球蛋白，这可能损害肾功能并可能在身体的骨骼或软组织中形成肿瘤。^1-2

多发性骨髓瘤在美国相对少见。它是第二大常见的血液恶性肿瘤，但占所有癌症类型的仅约 1%。然而，由于不视为一种可治愈的癌症，故多发性骨髓瘤患者的预后仍不良。患者可能需要接受多个治疗线来控制本病，并且经常形成耐药性或复发；因此，开发可单独使用或与其他疗法联合使用的新治疗方法迫在眉睫。

蛋白酶体抑制剂：靶向 Bcl-2 家族 

抵抗细胞死亡是癌细胞的一个标志。细胞是存活还是出现细胞死亡在某种程度上取决于 Bcl-2 家族中促凋亡蛋白激活和抗凋亡蛋白激活的微妙平衡。在许多初诊多发性骨髓瘤病例中，Bcl-2 家族抗凋亡成员 Mcl-1 的表达增加，并且往往在复发时进一步增加。还观察到高水平的 Bcl-2 和 Bcl-xL ，表明蛋白质之间最终产生凋亡逃避能力的复杂相互作用。³

因此，作为单一治疗选项方案或一种可与其他多发性骨髓瘤疗法（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂如泊马度胺或来那度胺、地塞米松、化疗和放射疗法）联合使用的治疗法，几种 Bcl-2 家族抑制剂已显示出前景。⁴

治疗多发性骨髓瘤时，可逆抑制 20S 蛋白酶体的糜蛋白酶样活性的蛋白酶体抑制剂 (PI) 如 硼替佐米已经在过去 20 年一直是主力。泛素-蛋白酶体系统用泛素链标记错误折叠的蛋白质，从而指定这些蛋白质发生蛋白质降解。抑制蛋白酶体导致多发性骨髓瘤细胞产生的错误折叠或未折叠的单克隆免疫球蛋白蓄积于内 (ER) 中，从而压迫 ER 触发凋亡反应。抑制蛋白酶体还导致 IkB 水平升高，这反过来抑制抗凋亡 NF-kB 蛋白。硼替佐米已有助延长多发性骨髓瘤患者的平均总生存期；但治疗方案的一个显著副作用是诱导周围神经病变。此外，随时间推移，患者往往形成耐药性。因此，目前正在开发可靶向泛素-蛋白酶体系统不同组分的新一类 PI，这些 PI 具有不同的药代动力学特征和药效学特征。一种方法就是靶向泛素-蛋白酶体系统的上游组分，使这些组去调节以尽量减少副作用。⁵

单克隆抗体和抗体-药物偶联物

针对 CD38、TNFRSF17/BCMA 和 CRACC/SLAMF7/CD319 等靶标的单克隆抗体和抗体-药物偶联物 (ADC) 代表可用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤的额外类别疗法。例如，靶向 TNFRSF17/BCMA 的 ADC 贝兰他单抗莫福汀于 2020 年经美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准，用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤。早期研究还证实了可同时靶向多种蛋白质（如 T 细胞上 CD3 和浆细胞上 TNFRSF17/BCMA）的双特异性单克隆抗体、尤其是双特异性 T 细胞接合剂 (BiTE) 的前景。⁴

由于多发性骨髓瘤影响骨髓中存在的浆细胞，因此另一种控制本病的方法是进行干细胞移植，其中患者需接受大剂量化疗以杀死骨髓中的所有细胞。然后，患者接受从患者自身或捐赠者采集的健康干细胞。潜在副作用包括易感染性、因血细胞计数低所致的出血以及移植物抗宿主病（当干细胞获自捐赠者时）。然而，出于年龄原因，对于大多数多发性骨髓瘤患者不考虑进行干细胞移植，并且该种疗法仍因最终复发而受质疑。⁶

CAR-T 细胞疗法：TNFRSF17/BCMA、GPRC5D 和 CD38

最后，作为整体涉及癌症治疗时，CAR-T 疗法已带来令人振奋的新可能性，尤其此类疗法能够针对耐药性或复发性癌症提供持久缓解。由于抗 CD19 CAR-T 疗法成功针对 B 细胞恶性肿瘤实现长期缓解，因此使用 CAR-T 疗法治疗多发性骨髓瘤患者特别值得关注。CAR-T 开发期间，选择一种不会触发中靶、脱肿瘤毒性的有效靶标抗原极为重要。充满前景的多发性骨髓瘤靶标包括 TNFRSF17/BCMA、CRACC/SLAMF7/CD319、GPRC5D 和 CD38。 然而，抗原逃逸仍然是一个问题；因此，继续扩大可用的 CAR-T 方法至关重要，例如开发双特异性 CAR-T 细胞。^7-8

多发性骨髓瘤的治疗方案在过去 20 年保持相对不变。然而，治疗选项的新进展（包括 T 细胞疗法）已带来了一系列开发，这些开发旨在找到可以治愈多发性骨髓瘤的治疗药。

使用 CRACC/SLAMF7/CD319 (E5C4M) Rabbit mAb #98611 对石蜡包埋的人多发性骨髓瘤组织进行免疫组织化学分析。

选择以下参考文献

1. 美国癌症协会
2. 多发性骨髓瘤研究基金会
3. Slomp A, Peperzak V. Role and Regulation of Pro-survival BCL-2 Proteins in Multiple Myeloma. Front Oncol. 2018 Nov 20;8:533.
4. Bobin A, Liuu E, Moya N, Gruchet C, Sabirou F, Lévy A, Gardeney H, Nsiala L, Cailly L, Guidez S, Tomowiak C, Systchenko T, Javaugue V, Durand G, Leleu X, Puyade M. Multiple Myeloma: An Overview of the Current and Novel Therapeutic Approaches in 2020. Cancers (Basel). 2020 Oct 8;12(10):2885.
5. Lub S, Maes K, Menu E, De Bruyne E, Vanderkerken K, Van Valckenborgh E. Novel strategies to target the ubiquitin proteasome system in multiple myeloma. Oncotarget. 2016 Feb 9;7(6):6521-37.
6. Al Hamed R, Bazarbachi AH, Malard F, Harousseau JL, Mohty M. Current status of autologous stem cell transplantation for multiple myeloma. Blood Cancer J. 2019 Apr 8;9(4):44.
7. Mikkilineni L, Kochenderfer JN. Chimeric antigen receptor T-cell therapies for multiple myeloma. Blood. 2017 Dec 14;130(24):2594-2602.
8. Rodríguez-Lobato LG, Ganzetti M, Fernández de Larrea C, Hudecek M, Einsele H, Danhof S. CAR T-Cells in Multiple Myeloma: State of the Art and Future Directions. Front Oncol. 2020 Jul 28;10:1243.