网络研讨会 | 在 AMPK 和自噬信号转导方面的进展

Reuben Shaw 博士

沙克生物学研究所 (Salk Institute for Biological Studies) 分子和细胞生物学实验室教授兼沙克癌症中心 (Salk Cancer Center) 副主任

AMPK 是一种高度保守的细胞能量状态感应蛋白，存在于所有真核细胞中，在面临细胞应激时，它通过对生长、代谢和自噬进行重新编程来维持代谢平衡。

AMP 和 ADP 直接结合各自的调节亚基会激活 AMPK，这会增强上游激酶 LKB1 对 AMPK 的磷酸化，LKB1 是一种通常在人散发性肺癌和宫颈癌细胞中失活的抑癌基因。除了与癌症的这一直接联系外，多种糖尿病疗法也可激活AMPK，这一影响引发我们更深入地研究LKB1和AMPK在经基因工程诱发的癌症和糖尿病小鼠模型中的作用。这使我们越来越清楚地认识到，LKB1 是生长和代谢重新编程的一种独特的能量状态敏感性调节分子，其作用受 AMPK 介导。在过去的十年时间里，我们的实验室将磷酸化蛋白质组、基因和生物信息学方法相结合，用来识别高度保守的对代谢和生长控制产生影响的 AMPK 直接底物。这些研究已成功发现了 mTOR 信号转导通路和细胞自噬通路的组分以及代谢的转录调节因子，这些都被证实是 AMPK 的直接底物。此外，我们还投入了大量工作来鉴定下游激酶 ULK1 的功能。ULK1 是一种参与细胞自噬起始反应的高度保守的激酶，也是核心细胞自噬通路中的唯一蛋白激酶。  我们最近开发出了 ULK1 小分子抑制剂，并在原理循证细胞培养研究中检测了它们的使用情况，结果表明可联合其他癌症靶向疗法来阻断自噬。 

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有关自噬的更多信息，请查看我们的自噬资源页，或阅读我们的博客贴子自噬：这是一个细胞自食的世界以及寨卡病毒在神经组织发育中逃避 Akt 对自噬的阻断作用。 

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演讲人简介

Reuben Shaw 是沙克研究所分子和细胞生物学实验室的一名教授。Shaw 博士的实验室专注于 AMPK 信号转导通路，这个通路在真核细胞中协调细胞和生物级别的代谢和生长。这个通路在许多人癌细胞中处于失活状态，并在代谢疾病细胞中发生改变。在康奈尔大学获得学士学位后，Shaw 博士在麻省理工学院 Tyler Jacks 博士的实验室完成了博士学位学习。他的博士后研究是在哈佛医学院与 Lewis Cantley 博士一起进行的，其中，Shaw 博士发现癌症与代谢之间存在出乎意料的直接联系。在他自己的实验室（成立于 2006 年 1 月，隶属沙克研究所）中，他一直联用生物化学、细胞生物学和基因工程小鼠癌症模型，来分析 LKB1 – AMPK 抑癌基因通路在协调代谢、自噬和细胞生长中的作用。这项结果导致检测到了 AMPK 的许多新的直接底物，这为细胞在营养不足的条件下如何重新编程代谢和生长提供了分子基础。Shaw 的实验室还利用基因工程小鼠模型来探索重新编程葡萄糖和脂质代谢会如何导致肿瘤发生，并开发和测试了多种癌症的新疗法。Shaw 博士荣获了多项知名奖项，包括美国癌症协会和美国糖尿病协会的“青年研究者”奖。2006 年，他被命名为 V Foundation for Cancer Research 学者；2009 年，被命名为霍华德·休斯医学研究所 (Howard Hughes Medical Institute) 早期职业科学家。2014 年，他被任命为 NCI 资助的沙克研究所癌症中心的副主任。