自噬：除掉细胞垃圾具有广泛的治疗意义

生物化学家 Christian de Duve 于 1963 年引入的术语“自噬”源于希腊语“自食”，描述了降解和回收胞浆组分的基本过程。 

自噬类型

广义术语自噬已划分为不同类型，包括以下几种：

• 巨自噬：细胞内容物和细胞器被双层膜自噬体吞噬的主要通路，自噬体与溶酶体融合供降解。
• 微自噬：溶酶体直接与胞浆载货融合的过程。
• 伴侣介导的自噬：胞浆伴侣协助携带靶标到溶酶体的过程。

巨自噬，通常就简称为自噬，是体现这些过程特征的最佳者。它高度受营养条件和细胞应激调节，并在正常生理稳态中发挥重要作用。它经常在病理状况中受调控，包括癌症、代谢紊乱、炎性疾病、宿主防御和神经变性。

2016 年，大隅良典因最早鉴定酵母中自噬所需的基因而荣膺诺贝尔生理学或医学奖。酵母中发现的基因为发现和表征在自噬中起关键作用的 20 多个自噬相关基因 (ATG) 铺平了道路。自噬通路的一般特征包括：

1. 通过将载货隔离到吞噬泡启动自噬；
2. 自噬体延伸并成熟为全封闭结构；和
3. 自噬体与溶酶体融合。

自噬的启动经常受细胞能量和营养传感器 AMPK 和 mTORC1 控制。这些主激酶在自噬启动中为阴-阳关系。这些激酶的靶标当中就有自噬激酶 ULK1。ULK1在多个位点（包括 Ser317 和 Ser555）被 AMPK 磷酸化激活了此激酶；而 ULK1 在 Ser757 被 mTORC1 磷酸化则抑制其活性。自噬体成熟需要激活 ULK1 和召集激活脂质激酶 III 类磷脂酰肌醇 3 激酶 (VSP34)的多蛋白复合体。作为该复合物组成部分且为自噬体成熟所需的 ULK1 底物包括 ATG13、Beclin-1、ATG14 和 VSP34。自噬体成熟还需要两个以逐步方式发挥作用的泛素样偶联系统。

在第一步，ATG12 与 ATG5 偶联。此后，磷脂酰乙醇胺 (PE) 与 LC3 或 GABARAP 家族成员发生脂质偶联。这个第二偶联步骤，通常称为 II 型形式，允许并入自噬体膜，并且常用作自噬的标记物。最后，自噬体的内容物被溶酶体内部的 pH 敏感性水解酶降解。抑制溶酶体酸化的药物如氯喹和巴佛洛霉素 A1 通常用于抑制自噬的各后期阶段。

细胞器降解的自噬通路 

自噬不仅仅是大量降解胞内组分。它反而还可以是一个受精密策划以降解特定细胞器、病原体和蛋白质的高度选择性过程。已经对线粒体（线粒体自噬）、ER（内质网自噬或 ER 自噬）、核糖体（核糖体自噬）、过氧化物酶体（过氧化物酶体自噬）、溶酶体（溶菌体自噬）和胞核（胞核自噬）以及蛋白质聚集体（聚集体自噬）、脂质小滴（脂类自噬）和胞内病原体（异体自噬）描述了特定的细胞器降解通路。

自噬还可以导引在调节铁代谢中重要的选择性蛋白质如铁蛋白（铁自噬）并通过铁死亡控制铁依赖性细胞死亡。细胞组分经常被载货受体（例如 SQSTM1/p62 家族中的那些）导引至自噬体，这些受体通过与 LC3 家族成员相互作用将其导引的内容物与自噬体结合。选择性自噬通常与日益增多的导引选择组分的特异性载货受体有关。

自噬和疾病

过去十年已经见证人类在健康和疾病背景下对非选择性自噬和选择性自噬了解的巨大进步。许多研究已经描述了自噬对癌症的积极作用和消极作用。虽然通过自噬清除受损细胞器可以防止肿瘤起始，但癌细胞经常具有升高的自噬率，这是营养不良环境下生存所必需的。抑制自噬，无论通过敲除关键自噬基因以遗传方式，还是用诸如氯喹及其衍生物等药物以药理方式，都可以导致肿瘤负担减低。

博客： 解密帕金森病：线粒体吞噬、自噬和溶酶体性加工的作用

最近，特异性自噬抑制剂（例如抑制 ULK1 的化合物）已经提供了新的治疗机会。相反，诱导自噬（例如通过抑制 mTORC1）也可能证明对其他疾病具有临床影响。通过异体自噬选择性自噬病原体是宿主防御中一个重要因素。微生物毒力可能受到它们破坏自噬防御机制的能力影响。诸如激酶 TBK1 等蛋白质在先天免疫通路和增强自噬中发挥双重作用。

自噬的保护性作用也是诸多神经退行性疾病的共同特征。通过线粒体自噬选择性降解受损线粒体已视为能量稳态的重要因素，并且在神经变性中经常遭破坏。参与线粒体自噬的蛋白质（如 PINK1 和 Parkin）可能在帕金森病和其他疾病中突变。在该通路中，泛素在 Ser65处的 PINK1 磷酸化导致泛素 E3 连接酶 Parkin 激活和召集至线粒体上，导致线粒体靶标泛素化，从而为自噬载货受体识别。正在研究鉴定线粒体自噬激活剂以治疗这些疾病。

自噬抗体研究

Cell Signaling Technology 开发了经充分验证的抗体和试剂盒，旨在满足自噬研究人员的需求并推动治疗发展。可以使用我们高度引用的针对 LC3 家族成员、载货受体和关键自噬激酶（包括 AMPK、mTORC1、TBK1、PINK1 和 ULK1）磷酰特异性靶标的抗体来分析自噬。 

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