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内质网自噬方面的新发现

自噬是一种分解代谢过程,用于处理被双膜自噬体捕获并输送到溶酶体进行降解的细胞质内容物。在过去的 30 年中,典型自噬所涉及的步骤已经得到了很好的研究,包括参与吞噬细胞启动、运输物隔离、自噬体延伸和成熟以及与溶酶体融合的复合物。最近,人们认识到自噬可以以选择性的方式发生,从而允许特定目标和细胞器的降解。选择性自噬通常是使用含有 LC3 相互作用区 (LIR) 或 GABARAP 相互作用基序 (GIM) 的专门自噬运输受体来实现的,这些基序与吞噬细胞上的 LC3/GABARAP 家族成员相关。最近引起人们兴趣的这些选择性自噬过程之一是通过称为 内质网自噬或网状自噬的过程靶向降解内质网 (ER) 的片段。

内质网是一个大型的多方面细胞器,在蛋白质折叠和加工、钙储存以及类固醇和脂质生物发生中起作用。它由一个由扁平的囊状物(或膜片)和从核膜延伸到质膜的小管组成的异质连续网络组成。它也可以分为粗糙的内质网(主要位于核周膜片内和由核糖体修饰)和光滑的外周内质网(参与脂质和类固醇合成等代谢活动)。管状内质网延伸到整个细胞质,并为其他细胞器提供信号转导的联系点,包括为自噬所需的吞噬细胞形成提供脂质。内质网结构以动态方式调节,以维持体内平衡并调节细胞压力。这个过程中的缺陷可能会导致病理状况,包括代谢和神经系统疾病、癌症以及对传染病的防御。

 

内质网自噬是调节内质网形态和功能的关键过程之一,参与内质网片段的断裂和去除。未折叠蛋白质的积累或暴露于代谢或氧化应激等条件下,导致代偿性内质网应激程序,从而重塑内质网结构并激活信号转导通路以应对这些挑战。内质网应激通路的激活,如未折叠蛋白反应(UPR)导致内质网膜的增加,以帮助应对增加的需求。一旦应激状态消退,内质网自噬可以消除不需要的内质网片段。在过去的几年里,我们对内质网自噬的理解有了进步。最重要的是发现了几种内质网驻留的自噬受体,包括 FAM134B、SEC62、RTNL3、CCPG1、ATL3 和 TEX264。这些蛋白质中的每一种都包含至少一个 LIR 或 GIM,它们促进与自噬体上的 LC3 或 GABARAP 家族成员的结合。这些自噬受体有助于内质网特定部位的内质网自噬,并响应不同的刺激,包括营养缺乏、内质网应激和钙变化。这些蛋白质的丢失与受损的内质网扩张、内质网应激通路的持续激活和病理生理调节有关。

 

FFAM134B 是第一个发现的内质网自噬体,迄今为止已被表征。当受到营养缺乏或内质网应激刺激时,FAM134B 的缺失可使细胞对凋亡敏感。它主要定位于内质网膜片,说明自噬运输物受体的位点特异性作用。FAM134 的缺失与遗传性感觉和自主神经病变 (HSAN) 相关。FAM134B 也与癌症有关,但它在这里发挥的作用可能取决于癌症类型。FAM134B 的致癌活性与食道癌和肝细胞癌有关,据报告在结肠直肠癌和乳腺癌中具有肿瘤抑制特性。最近 FAM134B 由于在病毒感染中的作用而引起了人们的兴趣。一般而言,内质网自噬被认为是一种宿主防御机制,可以消除病毒和细菌。有趣的是,一些病原体已经进化出直接破坏内质网自噬的机制,例如登革热和寨卡病毒病例,它们编码蛋白酶 NS2B3,可裂解 FAM134B 以抑制其活性。

 

在发现 FAM134B 之后,已经确定了几种额外的内质网自噬运输物受体,它们可以在不同位点、不同刺激和不同细胞类型下调节内质网自噬。虽然 FAM134B 主要介导内质网膜片的降解,但其他内质网自噬受体(如 RTN3L 和 ATL3)可介导管状内质网的降解。CCPG1 作为一种在内质网应激下被转录调控的受体,已经引起了人们的兴趣。CCPG1 还与 FIP200 结合,作为募集自噬机制的潜在替代机制。人们也越来越意识到翻译后修饰有助于调节内质网自噬功能。值得注意的是,在内质网应激条件下,FAM134B 被磷酸化,这有助于促进内质网自噬。最近,Liang 等人使用一种新型的内质网自噬荧光报告基因检测,确定了 UFMylation 在促进内质网自噬中的作用。UFMylation 的下游信号转导是一个需要进一步探索的领域。

 

关于内质网自噬的许多问题仍然存在,包括触发内质网自噬的因素、翻译后修饰(如磷酸化、泛素化和酰化)的作用,以及它在疾病和潜在治疗干预中的作用。Cell Signal Technology®(CST®)通过提供经充分验证的抗体来研究内质网受体、典型自噬调节器和内质网应激标记物,以帮助研究人员回答这些重要问题。

 

通过此交互式信号转导通路了解有关自噬的更多信息。

 

阅读我们自噬系列中的其他博客:

           -自噬

           -线粒体自噬

            -噬菌体

 

选择的参考文献

-Ferro-Novick S, Reggiori F, Brodsky JL. ER-Phagy, ER Homeostasis, and ER Quality Control: Implications for Disease. Trends Biochem Sci. 2021;46(8):630-639. doi:10.1016/j.tibs.2020.12.013

-Hübner CA, Dikic I. ER-phagy and human diseases. Cell Death Differ. 2020;27(3):833-842. doi:10.1038/s41418-019-0444-0

-Chino H, Mizushima N. ER-Phagy: Quality Control and Turnover of Endoplasmic Reticulum. Trends Cell Biol. 2020;30(5):384-398. doi:10.1016/j.tcb.2020.02.001

-Liang JR, Lingeman E, Luong T, et al. A Genome-wide ER-phagy Screen Highlights Key Roles of Mitochondrial Metabolism and ER-Resident UFMylation. Cell. 2020;180(6):1160-1177.e20. doi:10.1016/j.cell.2020.02.017

-Mo J, Chen J, Zhang B. Critical roles of FAM134B in ER-phagy and diseases. Cell Death Dis. 2020;11(11):983. Published 2020 Nov 16. doi:10.1038/s41419-020-03195-1

-Wilkinson S. Emerging Principles of Selective ER Autophagy. J Mol Biol. 2020;432(1):185-205. doi:10.1016/j.jmb.2019.05.012

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