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异体自噬:您吃的东西不会伤害到您

异体自噬通过自噬作用靶向外来病原体(如细菌和病毒)进行降解,从而为抵御外来病原体提供重要的防御。早在 1984 年,Yasuko Rikihisa 博士就报告说,感染细菌 Rickettsiae 可显著诱导多形核白细胞中的自噬体形成。20 世纪 90 年代初,由 Yoshinori Ohsumi 博士领导的获得诺贝尔奖的研究揭示了自噬机制的组成部分,包括自噬启动、货物隔离、双膜自噬体的伸长和成熟以及与溶酶体的融合。

随着对典型自噬过程的更多了解,此后很快意识到可以选择性地靶向自噬以降解特定的细胞器、蛋白质和病原体。通常被称为“选择性自噬”,这些通路通常涉及专门的自噬货物受体,一般靶向泛素,并含有 LC3 相互作用区 (LIR),将其靶向自噬体上的 LC3 家族成员。几种众所周知的病原体可以通过异体自噬进行降解,包括 鼠伤寒沙门氏菌化脓性链球菌、结核分枝杆菌、,核心自噬基因的缺失可导致对这些感染的脆弱性增强。

 

现在很清楚,细菌可以通过多种方式屈服于异体自噬,也可以通过多种方式逃避异体自噬。对沙门氏菌的研究为这一过程提供了重要的见解。沙门氏菌在膜结合液泡中进入细胞,但随后利用许多革兰氏阴性细菌表面的 III 型分泌系统(T3SS)逃逸。细胞溶质细菌以密集泛素化为目标,然后被自噬受体(如 p62/SQSTM1、OPTN 和 NDP52识别),所有这些受体都含有 LIR 结构域,用于被自噬体隔离。含有液泡的受损细菌也可以被半乳糖凝集素靶向,半乳糖凝集素也与自噬受体 TAX1BP1 结合。

 

最后,TAX1BP1 也可以通过与 LAMTOR1/2 复合物相互作用促进自噬体和溶酶体的融合而被招募到沙门氏菌链球菌。在异体自噬过程中还认识到翻译后修饰(特别是磷酸化)可以调节货物受体的结合活性以影响结果。例如,参与先天免疫的激酶 TBK1 磷酸化 p62/SQSMT1 和 OPTN,从而增强它们的泛素结合活性。

 

然而,并不是所有的细菌都输掉了异体自噬之战。许多细菌已经制定了避免自噬导致死亡的策略。这些细菌产生的蛋白质使它们免受检测或抑制自噬体形成和溶酶体融合。这种逃逸机制的一个例子是 Francisella tularensis,它涂有多糖 O-抗原,保护它免受泛素化和 xenophagy 依赖的破坏。

 

Shigella flexneri 使用的另一种方法是通过其中一种蛋白质 IcsB 逃避与 Atg5 的关联来阻止自噬体的募集。 志贺氏菌 还产生 VirA,这是一种 GTP 激活蛋白,可抑制 Rab1,Rab1 是一种调节囊泡运输和自噬体形成的 GTP 酶。李斯特菌 还通过产生细菌磷脂酶来抑制自噬体成熟,从而抑制自噬体的成熟,这些磷脂酶抑制自噬中膜运输所需的磷脂酰肌醇。另一个有趣的例子是 Legionella pneumophila,它巧妙地编码了蛋白酶 RavZ,该蛋白酶通过 LC3 和磷脂酰乙醇胺的解偶联使 LC3 失活。当然,这些只是细菌如何参与或破坏自噬的一小部分。希望进一步的阐明可以导致开发合理的治疗方法来对抗耐药病原体。

 

病毒感染通常会激活某些应激通路,也可以在称为病毒吞噬的过程中调节一种形式的异体自噬。病毒可能会诱导自噬的某些方面,但会抑制其他方面。随着 COVID-19 疫情的发展,病毒如何调节自噬的研究引起了人们极大的兴趣。病毒感染后由细胞应激诱导的自噬有可能成为一种重要的抗病毒防御机制,通过促进病毒颗粒的清除、调节炎症反应和产生用于产生适应性免疫反应的病毒抗原。

 

然而,自噬的某些方面在本质上是亲病毒的。 RNA 病毒(包括冠状病毒)利用自噬成分形成的双膜囊泡的保护环境进行复制。因此,病毒经常开发策略来通过自噬破坏降解,并且在某些情况下劫持自噬以增强复制。病毒使用多种方式直接或间接抑制自噬的后期阶段,包括自噬体成熟和溶酶体融合和降解。在病毒发病机制中,自噬的抗病毒和促病毒活性之间的相互作用显然是一个令人兴奋的研究领域,并可能为治疗干预提供机会。

 

随着研究人员继续试图了解病原体用来生存的机制,异体吞噬的过程越来越受到关注。CST 开发了经过充分验证的抗体和试剂盒,以满足自噬和异体吞噬研究和治疗开发的需求。请访问 cellsignal.com 以了解更多详情。

 

 

选择的参考文献:

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