癌症标志：激活侵袭和转移

肿瘤是如何发生转移和扩散的？在大多数癌症中，这一过程通过转移级联反应实现：癌细胞逐步获得侵袭能力、在循环系统中存活的能力、定植远处器官的能力，以及构建生长网络的能力。侵袭与转移共同构成了实体瘤相关的绝大多数死亡，并代表了恶性癌症进展的一个决定性特征。

本篇博客将探讨转移级联反应的全过程——从原发肿瘤内的早期事件，到局部侵袭、进入血管、全身循环，直至血管外渗并定植远处器官，重点阐述促成这一癌症特征的关键分子事件，以及当前针对这些事件所采取的治疗策略。

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肿瘤微环境的早期变化

这些变化导致 IL-1、PDGF、TGF-β、IL-6 等因子水平升高，并促使癌相关成纤维细胞激活，这些激活细胞通常以 α-平滑肌肌动蛋白、成纤维细胞特异性蛋白 (FSP)和 成纤维细胞激活蛋白 (FAP) 等标记物为特征。这些信号共同作用，重塑了细胞外基质，增加了组织硬度，并赋予了肿瘤细胞生存与运动优势，通过促进其向周围组织的局部侵袭，推动了转移级联反应的第一步。

在 Leica Biosystems 的 BOND RX 全自动研究型染色机上使用 HIF-1α (E1V6A) Rabbit Monoclonal Antibody #48085 对石蜡包埋的人胃肠道间质瘤组织进行免疫组织化学 (IHC) 分析。	在 Leica BOND RX 上使用 alpha-Smooth Muscle Actin (D4K9N) Rabbit Monoclonal Antibody #19245 对石蜡包埋的人子宫内膜样癌组织进行免疫组织化学分析。

相关通路

缺氧信号转导 在低氧条件下，缺氧诱导因子 (HIF) 能够感知缺氧状态并重编程基因表达，以调控血管生成、代谢、细胞外基质重塑及免疫应答。 下载组织缺氧信号转导通路图

上皮-间质细胞转换

上皮-间质细胞转换 (EMT) 是肿瘤进展过程中的一个重要步骤，在此过程中，上皮来源的癌细胞失去其黏附能力并获得运动能力。在上皮-间质细胞转换期间，SNAIL、ZEB 和 TWIST 等转录因子抑制上皮基因（如 E-钙黏蛋白）的表达，并上调间充质标记物（如 N-钙黏蛋白和波形蛋白），从而导致细胞极性丧失、细胞间连接减弱，并呈现纺锤形形态。

与此同时，经 HIF-α 和 TGF-β 激活的原发肿瘤细胞及其相关的癌相关成纤维细胞会分泌基质金属蛋白酶 (MMP)、赖氨酰氧化酶 (LOX) 家族酶以及胶原蛋白，这些成分有助于降解和重塑局部的细胞外基质。基质金属蛋白酶帮助癌细胞突破基底膜，而赖氨酰氧化酶介导的胶原交联则使细胞外基质硬化，并铺设下胶原纤维“轨道”，引导迁移中的肿瘤细胞前往进入血管的位点以便扩散。

使用 MMP-9 (D6O3H) Rabbit Monoclonal Antibody #13667 对石蜡包埋的人乳腺癌组织进行免疫组织化学分析。	在 Leica BOND RX 上使用 COL1A1 (E8F4L) Rabbit Monoclonal Antibody #72026 对石蜡包埋的人子宫内膜样腺癌组织进行免疫组织化学分析。

相关通路

	细胞外基质对 EMT 的作用 直观了解细胞外基质组分与细胞骨架调节分子如何在正常组织重塑和发育过程中协调细胞黏附、极性及运动，以控制上皮-间质细胞转换。 获取细胞外基质对 EMT 的贡献通路图
	可溶性因子对 EMT 的作用 由肿瘤分泌的可溶性因子（如细胞因子和生长因子）可通过激活受体酪氨酸激酶 (RTK)、TGF-β、Wnt 及 Notch 信号通路来诱导上皮-间质细胞转换，进而上调 EMT 转录因子、抑制 E-钙黏蛋白表达，并增强肿瘤细胞的运动性与侵袭能力。 获取可溶性因子对 EMT 的贡献通路图
	纤维化机制 了解慢性组织损伤与生长因子信号转导如何在正常伤口愈合与纤维化过程中驱动成纤维细胞激活、临时基质沉积及胶原重塑，以及这些相同的通路如何被肿瘤所利用以促进侵袭与转移。 获得纤维化机制通路图
	Hedgehog 信号传导 探索 Hedgehog 信号转导通路在正常组织模式形成与干细胞维持中的作用，包括其控制细胞增殖、分化、组织构建以及侵袭与转移的功能。 下载 Hedgehog 信号转导通路图
	TGF-β Signaling 直观了解 TGF-β 信号转导通路如何调控正常的组织稳态，包括控制细胞增殖、分化、细胞外基质产生以及上皮-间质细胞转换。 下载 TGF-β 信号转导通路图

侵袭性伪足形成、侵入血管与血管生成

为了降解细胞外基质并得以进入血流或淋巴管，侵袭性肿瘤细胞会组装侵袭性伪足——这是一种富含肌动蛋白的突起，可将蛋白水解酶活性集中于侵袭前沿。侵袭性伪足的形成受到肿瘤细胞和癌相关成纤维细胞分泌的生长因子与细胞因子（包括 VEGF 和 FGF）的刺激，并以侵袭前沿存在皮层肌动蛋白、TKS5 及膜锚定型 MMP14 (MT1-MMP) 为特征。

使用 Basic FGF (E5Y6M) Rabbit Monoclonal Antibody #46879 对石蜡包埋的人前列腺腺癌组织进行免疫组织化学分析，以突出显示肿瘤细胞中 FGF 的表达情况。	使用 VEGF-A (E9X8Q) Rabbit Monoclonal Antibody #50661（上图）或 GAPDH (D16H11) Rabbit Monoclonal Antibody #5174（下图）对不同细胞系的提取物进行蛋白质印迹分析。HuT 102 细胞中 VEGF-A 蛋白的阴性表达与预测的表达模式一致。

与此同时，由肿瘤和癌相关成纤维细胞来源的 VEGF 和 FGF 启动了血管生成过程，这不仅驱动了异常、渗漏的肿瘤血管系统的形成，从而为肿瘤细胞进入血管创造了位点，并形成了为恶性肿瘤部位提供营养的新生血管，这一过程被称为肿瘤血管生成。

相关通路

肿瘤血管生成 了解血管生成信号如何调控血管的生长与重塑，包括在缺氧条件下，VEGF、FGF、PDGF、血管生成素、整合素及 MMP 等因子如何协调内皮细胞出芽、迁移及血管成熟。 获得肿瘤血管生成通路图

播散过程中的免疫逃逸

当肿瘤细胞进入并在血流中穿行时，它们与一个免疫抑制性微环境保持着紧密联系，该微环境有助于其逃避机体的免疫识别与清除。肿瘤细胞和癌相关成纤维细胞分泌 CSF (G-CSF)、MCP-1 (CCL2)、IL-6、IL-1β 及 CXCL12 (SDF1) 等因子以招募髓源性抑制细胞 (MDSC) 和促肿瘤的 M2 型巨噬细胞，后者通常以 CD163 和 CD206 为标志。

髓源性抑制细胞和 M2 型巨噬细胞释放免疫抑制介质，包括精氨酸酶‐1、IL‐10和 PD‐L1，这些介质可抑制细胞毒性 T 细胞应答，并在肿瘤细胞进入血管及循环期间保护与之相关的肿瘤细胞聚集体。这一免疫抑制性细胞群充当了一种移动屏障，伴随循环肿瘤细胞簇一同移动，从而提高了它们在血液中抵御免疫攻击并存活下来的几率。

在 Leica BOND RX 上使用 Arginase-1 (D4E3M™) Rabbit Monoclonal Antibody #93668 对石蜡包埋的人结肠腺癌组织进行免疫组织化学分析。	在 Leica BOND RX 上使用 PD-L1 (E1L3N®) Rabbit Monoclonal Antibody #13684 对石蜡包埋的人非小细胞肺癌组织进行免疫组织化学分析。

相关通路

肿瘤微环境中的检查点信号转导 直观了解肿瘤如何在肿瘤微环境中利用免疫检查点受体与配体（如 PD-1、PD-L1 及 CTLA-4）来抑制 T 细胞激活并逃避抗肿瘤免疫应答。 获取肿瘤微环境中的免疫检查点信号转导通路图

博客：什么是髓系细胞以及如何识别它们？

血管外渗与血管“热点”区域

肿瘤细胞若要成功转移至新器官，还需要在特定的血管外渗“热点”区域离开脉管系统；在这些部位，局部的内皮细胞激活和细胞连接重塑为肿瘤细胞逃逸至周围组织创造了位点。这些热点区域既可因局部炎性细胞因子而启动，也可由肿瘤来源的因子及被输送至远处器官的细胞外囊泡所引发，这些因子和囊泡在远处器官激活内皮细胞、增加血管通透性，并有助于预先建立一个允许肿瘤生长的转移前微环境。在这些部位，肿瘤及单核细胞来源的细胞因子和趋化因子通过部分上调 E-选择素的表达，促进内皮细胞激活与收缩，从而使循环肿瘤细胞能够瞬时黏附于血管壁上。

随后，通过肿瘤细胞上的整合素与内皮细胞上的黏附分子（如 ICAM-1 (CD54) 和 ALCAM）之间的相互作用，以及包括 ICAM-1、VCAM-1 和富含层粘连蛋白的基底膜组分在内的内皮受体共同作用，建立了稳定的黏附，将黏附的肿瘤细胞锚定于血管壁上。接着，肿瘤来源的 VEGF-A 激活内皮细胞中的 VEGFR 信号转导。在下游，FAK/Src 信号转导通路促进 VE-钙黏蛋白磷酸化，并导致黏附连接处的 VE-钙黏蛋白与 β-连环蛋白复合物解离，进而造成细胞连接失稳并打开肿瘤细胞血管外渗的旁细胞途径。

在 Leica BOND RX 上使用 CD54/ICAM-1 (E3Q9N) Rabbit Monoclonal Antibody #67836 对石蜡包埋的人尿路上皮癌组织进行免疫组织化学分析。	使用 VE-Cadherin (F4K3Y) Rabbit Monoclonal Antibody #60787 对石蜡包埋的 CT26.WT 同源肿瘤进行免疫组织化学分析。

这些血管外渗热点区域与局部基质细胞和免疫细胞一起，充当了播散性肿瘤细胞离开循环系统并开始定植远处组织的血管出口。

相关通路

黏附连接动力学 黏附连接蛋白（如钙黏蛋白和连环蛋白）将上皮细胞连接至肌动蛋白细胞骨架，在发育和组织维持过程中调控细胞间黏附、组织完整性以及细胞连接重塑。 获取黏附连接动力学通路图

构建转移前微环境

甚至在播散性肿瘤细胞到达之前，许多原发肿瘤就已对远处器官进行了改造，以形成一个有利于转移的转移前微环境 (PMN)。这一过程是通过分泌肿瘤类型特异性因子以及缺氧诱导的、肿瘤来源的细胞外囊泡来实现的。这些囊泡随循环系统游走，并根据原发肿瘤的性质被特定远处器官中的内皮细胞和基质细胞选择性摄取，进而在这些部位激活内皮、增加血管通透性并重塑局部细胞外基质，从而播下转移前微环境的种子。

由此形成的转移前微环境富含细胞因子、生长因子和细胞外基质调节因子，包括 MCP-1 (CCL2)、CXCL12(SDF1)、TGF-β、TNF、VEGF、LOX 及纤连蛋白。它们的功能在于增强血管通透性、刺激血管生成，并招募免疫抑制性细胞（如髓源性抑制细胞、巨噬细胞和调节性 T 细胞），以确保肿瘤的存活与生长。

使用 SDF1/CXCL12 (D8G6H) Rabbit Monoclonal Antibody #97958 对石蜡包埋的人卵巢癌组织进行免疫组织化学分析。	在 Leica BOND RX 上使用 Fibronectin/FN1 (E5H6X) Rabbit Monoclonal Antibody #26836 对石蜡包埋的人肺神经内分泌癌组织进行免疫组织化学分析。

靶向转移级联反应的治疗干预

鉴于侵袭和转移是实体瘤所致癌症相关死亡的主要原因，多种治疗策略旨在阻断转移级联反应的不同步骤，包括以下方面：

• 阻止 CAF 激活： 使用小分子抑制剂抑制 Hedgehog 信号转导通路，基于抗体的 TGF‑β 中和或抑制，以及小分子抑制 TGF‑β 受体，均可减少癌相关成纤维细胞的激活并减轻肿瘤微环境的促侵袭性重塑。
• 阻断 EMT： 基于抗体的 TGF-β 中和或抑制、小分子抑制 TGF-β 受体，以及靶向 EGFR 的酪氨酸激酶抑制剂的开发，旨在阻止或逆转 EMT 并限制肿瘤细胞的运动能力。
• 干扰血管重塑： 抑制 LOX 和 LOXL2、基于抗体阻断纤连蛋白（FN1，包括含 EDA 亚型的异构体）功能、小分子抑制 I 型胶原 (COL1A1) 合成或交联，以及靶向透明质酸或整合素 αV，旨在破坏支持侵袭的细胞外基质硬化、排列及细胞-基质信号转导。
• 靶向血管生成： 基于抗体阻断 VEGF–VEGFR2 相互作用以及小分子抑制 FGF-FGFR 信号转导，能够使肿瘤血管系统正常化或消退，并减少肿瘤细胞进入血管及转移性生长的机会。
• 靶向免疫抑制因子：基于抗体阻断 PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 可解除对 T 细胞的抑制，并能够对抗由髓源性抑制细胞 (MDSC) 和 M2 型巨噬细胞在原发及转移部位所形成的免疫抑制性环境。
• 抑制转移前微环境： 抑制 LOX 和 LOXL2、使用 CXCR4 拮抗剂阻断 CXCL12–CXCR4 轴、小分子抑制或抗体阻断 MET，以及靶向 S100A9 的小分子药物，旨在防止或破坏转移前微环境的形成，从而在其被定植前予以清除。

除上述策略外，研究人员正在探索通过抑制组织特异性 I 型胶原、纤连蛋白、骨膜蛋白及整合素来靶向更多细胞外基质组分的可能性，其目标是破坏转移前微环境和转移微环境的稳定性，并限制转移性生长。联合疗法也正在研究中，例如将全脑放疗与 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂联合使用以减少肺癌向脑部的转移，或将 HER2 靶向抑制剂与细胞毒药物卡培他滨联合使用以限制乳腺癌向脑部的扩散。

其他潜在的治疗方案包括利用纳米颗粒介导靶向特异性药物递送，例如将超小铜纳米颗粒 (CuCuOx) 靶向至趋化因子受体（如 CCR2），作为装载吉西他滨等化疗药物的纳米载体。对转移前微环境进行早期检测与靶向——通过使用针对 LOX、S100A8/S100A9 或纤连蛋白等蛋白的特异性抗体或小分子，直接标记转移前微环境部位上调的组分——为在明显的继发肿瘤形成之前拦截转移提供了更多机会。

随着高分辨率肿瘤分析新工具的不断涌现，我们对转移级联反应的认识也日益加深，这些工具将有助于揭示肿瘤细胞及其微环境中更多可作为药物靶点的脆弱环节。对于研究人员而言，将这些技术与聚焦通路的试剂相结合，提供了一种从描述侵袭与转移，到主动对其进行拦截的强有力途径。

其他资源

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• 非突变性表观遗传重编程
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• 肿瘤促进炎症
  
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